ASSOCIATION OF CC16 POLYMORPHISM WITH RISK FACTORS OF FORMATION OF BRONCHO-OBSTRUCTIVE SYNDROME IN CHILDREN

Cover Page

Abstract


Syndrome of bronchial obstruction is a symptomatic complex arising on the background of constriction or occlusion of bronchial tubes of different caliber due to bronchospasm, edema and inflammation of the bronchial mucosa, hypersecretion of mucus or compression by surrounding structures. Bronchoobstructive syndrome (BOS) is one of the most common pathological conditions in pediatric practice. The outcome of BOS can be different: from the complete disappearance of clinical manifestations to the process, disability or even death. Accordingly, the study of this problem and the search for methods for early diagnosis and prediction of the outcome of BOS is a very urgent problem. In order to identify risk factors for BOS and to clarify the association with polymorphism of the CC16 gene, 126 children belonging to the main group and 58 from the comparison group were examined. In the course of the study, the triggers influence on the formation of the BOS of concomitant ENT pathology, burdened personal and family allergic anamnesis, and also the recurrent nature of respiratory infections in the first year of life was proved. The association of polymorphism of AA gene of CC16 with the presence of weighed allergic anamnesis and frequent episodes of ARVI, as well as the influence of this genotype on the early debut of respiratory diseases in children, has been revealed. The relationship of the GG genotype with the concomitant ENT pathology among patients with recurrent BOS has been proved.


Острые респираторные инфекции у детей являются значимой проблемой современной педиатрии [1, 2]. В ряде случаев течение ОРВИ сопровождается развитием бронхообструктивного синдрома [3]. По данным различных литературных источников, синдром бронхиальной обструкции на фоне острых респираторных вирусных заболеваний встречается у детей до 55% случаев [4]. Бронхообструктивный синдром (БОС), или синдром бронхиальной обструкции, - это симптомокомплекс, связанный с нарушением бронхиальной проходимости функционального или органического происхождения. Клинические проявления БОС складываются из удлинения выдоха, появления экспираторного шума (свистящее, шумное дыхание), приступов удушья, участия вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, часто развивается малопродуктивный кашель [4]. Наиболее чаще синдром бронхиальной обструкции развивается в раннем или дошкольном возрасте, что связанно с анатомо-физиологическими особенностями организма детей: наличие у них гиперплазии железистой ткани, секреция преимущественно вязкой мокроты, относительная узость дыхательных путей, меньший объем гладких мышц, низкая коллатеральная вентиляция, недостаточность местного иммунитета, особенности строения диафрагмы [5, 6]. Однако формирование синдрома бронхиальной обструкции зависит не только от возраста ребенка, а также от большого количества предрасполагающих факторов [7]. Большое внимание в последние годы уделяется роли генетических полиморфизмов в возникновении тех или иных патологических состояний. Наиболее опасным для формирования многих болезней считается сочетание неблагоприятных аллелей нескольких генов с наличием предрасполагающих факторов конкретного заболевания. Ген СС16 определяет синтез одноименного белка специальными секреторными клетками бронхов (Clara cells), на долю которого приходится до 7% всех белков бронхиальной слизи, играющей важную роль в воспалительной реакции в бронхах. Доказано, что мутантные аллели А гена СС16 предрасполагают в гомозиготном состоянии (10% населения) к астме. Однако данных работ на настоящий момент крайне мало, они посвящены поиску генно-фенотипических ассоциаций респираторных патологий среди взрослой кагорты больных [8]. Бронхообструктивный синдром является наиболее частой причиной дыхательных расстройств у детей [9], а исходом бронхиальной обструкции помимо полного клинического выздоровления нередко является рецидивирование БОС или хронизация бронхолегочного процесса. Однако на сегодняшний день до сих пор отсутствует единый подход к ранней диагностике и прогнозированию исхода бронхообструктивного синдрома, что делает изучение данной проблемы весьма актуальной в структуре современной педиатрии. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для выполнения данной работы проведено обследование 184 детей, находящихся на лечении и обследовании в ГБУЗ АО ОДКБ им. Н.Н. Силищевой г. Астрахани. У родителей и опекунов детей получено согласие на обработку персональных данных. Обследуемые пациенты были разделены на 3 сравниваемые группы: 1) дети до 7 лет с диагнозом острый обструктивный бронхит (n = 54); 2) дети до 7 лет с диагнозом рецидивирующий бронхит (n = 72); 3) дети с бронхиальной астмой до 17 лет (n = 58). В качестве контрольной группы было обследовано 50 условно здоровых детей с соответствующей возрастной категорией, у которых в анамнезе не было ни одного эпизода бронхообструктивного синдрома. По возрасту дети были распределены следующим образом: в 1 группе: детей до 3-х лет - 33%, с 3 до 7 лет - 67%; во 2 группе: до 3-х лет - 41%, с 3 до 7 лет - 59%; в 3 группе: до 3-х лет - 10%, с 3 до 7 лет - 43%, старше 7 лет - 47% пациентов. В группах пациентов с острым обструктивным бронхитом и рецидивирующим бронхитом преобладали девочки (56% и 58% соответственно), тогда как среди больных с бронхиальной астмой большее количество было мальчиков (64%). У пациентов подробно изучена медицинская документация, проведен сбор анамнестических данных с помощью специально разработанных анкет-опросников, проведено стандартное клиническое, лабораторное (включающее: общеклиническое, иммунологическое, молекулярно-генетическое исследование), инструментальное обследование (рентгенография ОГК, спирограмма, бронхофонограмма, пикфлоуметрия, ЭКГ). Молекулярно-генетическое исследование для определения полиморфизма гена СС16 выполнено путем выделения ДНК из лейкоцитов периферической крови с последующим генотипированием полиморфных маркеров изучаемых генов с помощью полимеразной цепной реакции и анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов. Полученные данные были обсчитаны непараметрическим методом медицинской статистики - критерием χ2 Пирсона с помощью программы STATISTIKA 6.0. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При анализе анамнестических данных выявлено, что аллергоанамнез был отягощен у подавляющего числа больных с бронхиальной астмой (84%), в то время как у детей с впервые возникшим БОС лишь в 41% случаев (χ21-3 = 23,057; p < 0,01; df = 1). При рецидивирующем течении обструктивного бронхита отягощенный аллергоанамнез отмечен у 60% пациентов: χ21-2 = 4,452; p < 0,05; df = 1 и χ22-3 = 9,520; p < 0,01; df = 1. Полученные отличия оказались статистически значимыми, что дает нам возможность отметить данный фактор риска как предиктор развития рецидивирующего бронхита и бронхиальной астмы. При анализе медицинской документации и индивидуальных анкет отмечена наиболее высокая частота встречаемости скомпрометированного семейного аллергоанамнеза у больных с бронхиальной астмой - 30 (52%) по сравнению с пациентами первой (26%) (χ21-3 = 7,803; p < 0,01; df = 1) и второй (32%) (χ22-3 = 5,204; p < 0,05; df = 1) групп. Отягощенная наследственность по бронхиальной астме достоверно чаще встречалась среди пациентов 3-й подгруппы - 26 (46%) по сравнению с детьми с ООБ (22%) и РБ (27%) (χ2(1+2)-3 = = 6,947; p < 0,01; df = 2). Следовательно, отягощенная наследственность не только по бронхиальной астме, но и по другим нозологическим формам аллергических заболеваний в семье может быть расценена как основной тригерный фактор формирования бронхиальной астмы. В ходе исследования доказано влияние сопутствующей патологии ЛОР-органов на формирование рецидивирующего характера синдрома бронхиальной обструкции. Как показали наши исследования, у пациентов с рецидивирующим бронхитом - 48 (66%) и бронхиальной астмой - 37 детей (64%) достоверно чаще отмечено наличие ЛОР-патологии по сравнению с больными с острым обструктивным бронхитом (44%): χ21-3 = 4,221; р < 0,05; df = 1 и χ21-2 = 6,222; p < < 0,05; df = 1. Следовательно, данный фактор риска расценен как предиктор развития рецидивирующего течения БОС и формирования бронхиальной астмы. У пациентов с рецидивирующим течением обструктивного бронхита достоверно чаще отмечен в анамнезе ранний дебют респираторных заболеваний по сравнению с больными острым обструктивным бронхитом (n = 45; 62,5% и n = 24; 44% соответственно) χ2 = 4,061; p < 0,05; df = 2. Та же тенденция прослеживается между данными группами по количеству часто болеющих детей χ2 = 3,955; p < 0,05; df = 1. Статистически значимой зависимости между частотой респираторных заболеваний и ранним дебютом в третьей группе не выявлено. Таким образом, можно сделать вывод, что ранний дебют респираторных заболеваний и частые вирусные инфекции оказывают влияние на формирование рецидивирующего течения обструктивного бронхита у детей. В ходе генетического исследования выявлена ассоциация гена СС16 с развитием рецидивирующего бронхита и бронхиальной астмы, тогда как в группе детей с острым обструктивным бронхитом распределением генотипов практически не отличилось от условно здоровых детей (табл. 1). Генотип GG чаще встречался при рецидивирующим бронхите (0,50), чем при остром обструктивном бронхите (0,39) и бронхиальной астме (0,31), тогда как генотип AG, напротив, при рецидивирующем бронхите отмечен реже (0,30), чем при ООБ (0,52) и БА (0,52). Гомозиготный генотип AA чаще встречался при рецидивирующем течении БОС (0,20) и БА (0,17) по сравнению с ООБ (0,09). Таким образом, доказано достоверно значимое влияние на формирование рецидивирующего течения СБО и бронхиальной астмы гомозиготного генотипа АА (χ2 = 4,862; p < 0,05), а также доказано достоверное преобладание гомозиготного генотипа GG в группе с рецидивирующим бронхитом (χ2 = = 6,344; p < 0,05). Таблица 1 . Table 1 Распределение генотипов и частот аллелей гена СС16 / Distribution of genotypes and frequencies of the alleles of the gene CC16 Генотипы / Genotypes Практически здоровые / Рractically healthy (n = 50) Острый обструктивный бронхит / Acute obstructive bronchitis (n = 54) Рецидивирующий бронхит/ Recurrent bronchitis (n = 72) Бронхиальная астма / Bronchial asthma (n = 58) G\G 22 (44%) 21 (38,9%) 36 (50%) 18 (31%) A\G 24 (48%) 28 (51,9%) 22 (30,5%) 30 (51,7%) A\A 4 (8%) 5 (9,2%) 14 (19,5%) 10 (17,3%) Аллели / Alleles n = 74 n = 82 n = 94 n = 88 G 46 (62,2%) 49 (59,8%) 58 (61,7%) 48 (54,5%) A 28 (37,8%) 33 (40,2%) 36 (38,3%) 40 (45,5%) При сравнении распределения генотипов гена СС16 среди пациентов, в анамнезе которых отмечено наличие аллергических заболеваний, выявлено наибольшее преобладание генотипа АА среди пациентов с бронхиальной астмой (18,4%) по сравнению со 2 сравниваемой группой (13,9%) и особенно с 1-й (9,1%). А также отмечено статистически значимое преобладание генотипа GG среди пациентов 2-й группы n = 26; 60,5% по сравнению с 1-й n = 6; 27,2% (χ2G\G-A\G = 8,550; р < 0,01) и 3-й группами n = 17; 34,7% (χ 2G\G-A\G = = 6,011; р < 0,05) (табл. 2). По распределению аллелей значимых отличий не выявлено. При исследовании полиморфизма гена СС16 среди пациентов, имеющих сопутствующую ЛОР-патологию, отмечено достоверное преобладание генотипа GG при остром и рецидивирующим бронхитах по сравнению с бронхиальной астмой (χ2 = 11,658; р < 0,05; df = 4), тогда как среди пациентов с бронхиальной астмой статистически значимо преобладал генотип AG: χ21-3 = = 9,094; р < 0,05; df = 2; χ22-3 = 6,393; р < 0,05; df = 2 (табл. 3). При сравнении распределений генотипов гена СС16 среди всех обследуемых детей выявлено статистически значимое преобладание генотипа АА у пациентов, в анамнезе которых был отмечен ранний дебют респираторных инфекций (до года): χ2G\G-A\A = 4,356; р < 0,05; df = 1; χ2A\G-A\A = 9,401; р < 0,01; df = 1 (табл. 4). Таблица 2 / Table 2 Распределение генотипов и частот аллелей гена СС16 среди пациентов с отягощенным аллергоанамнезом / Distribution of genotypes and frequencies of the alleles of the gene CC16 amongpatients with a history of allergic anamnesis Генотипы / Genotypes 1. Острый обструктивный бронхит / Acute obstructive bronchitis (n = 22) 2. Рецидивирующий бронхит / Recurrent bronchitis (n = 43) 3. Бронхиальная астма / Bronchial asthma (n = 49) χ2; p G\G 6 (27,2%) 26 (60,5%) 17 (34,7%) χ2 = 11,505; р < 0,05 (1-2) χ2G\G-A\G = 8,550; р < 0,01 (2-3) χ2G\G-A\G = 6,011; р < 0,05 A\G 14 (63,7%) 11 (25,6%) 23 (46,9%) A\A 2 (9,1%) 6 (13,9%) 9 (18,4%) Аллели / Alleles n = 36 n = 54 n = 72 G 20 (55,6%) 37 (68,5%) 40 (55,6%) р>0,05 А 16 (44,4%) 17 (31,5%) 32 (44,4%) Таблица 3 / Table 3 Распределение генотипов и частот аллелей гена СС16 среди пациентов, имеющих сопутствующую патологию ЛОР органов / Distribution of genotypes and frequencies of alleles of the gene CC16 among patients with concomitant pathology of ENT organs Генотипы / Genotypes 1. Острый обструктивный бронхит / Acute obstructive bronchitis (n = 24) 2. Рецидивирующий бронхит / Recurrent bronchitis (n = 48) 3. Бронхиальная астма Bronchial asthma / (n = 37) χ2; p G\G 15 (62,5%) 25 (52,1%) 10 (27,0%) χ2 = 11,658; р < 0,05; χ21-3 = 9,094; р < 0,05; χ22-3 = 6,393; р < 0,05 A\G 9 (37,5%) 16 (33,3%) 22 (59,5%) A\A 0 (0%) 7 (14,6%) 5 (13,5%) Аллели / Alleles n=33 n= 64 n= 59 G 24 (72,7%) 41 (64%) 32 (54,2%) А 9 (27,3%) 23 (36%) 27 (45,8%) Таблица 4 / Table 4 Распределение генотипов гена СС16 среди обследуемых пациентов в зависимости от наличия или отсутствия ранних эпизодов ОРВИ в анамнезе / Distribution of genotypes of the gene CC16 among the patients under examination, depending on the presence or absence of early episodes of ARVI in the history ОРВИ до года / ARVI for up to a year Генотипы / Genotypes χ2; p G\G A\G A\A Имелись / There were (n = 103) 43 (41,7%) 37(35,9%) 23 (22,4%) χ2G\G--A\A = 4,356 р < 0,05; χ2A\G-A\A = 9,401 р < 0,01; df = 1 Не имелись / Were not available (n = 81) 32 (39,5%) 43 (53,0%) 6 (7,5%) Аллели / Alleles р > 0,05 G (n = 155) A (n = 109) + 80 (51,6%) 60 (55,0%) - 75 (48,4%) 49 (45,0%) Таблица 5 / Table 5 Распределение генотипов гена СС16 среди пациентов часто болеющих острыми респираторными заболеваниями / Distribution of genotypes of the gene CC16 among patients who often suffer from acute respiratory diseases Генотипы / Genotypes 1. Острый обструктивный бронхит / Acute obstructive bronchitis (n = 35) 2. Рецидивирующий бронхит / Recurrent bronchitis (n = 58) 3. Бронхиальная астма / Bronchial asthma (n = 44) χ2; p G\G 16 (45,7%) 28 (48,3%) 11 (25%) χ2 = 9,863; р < 0,05 (1-2) χ2A\G-A\A = 4,078 ; р < 0,05 (1-3) χ2G\G--A\A = 5,290; р < 0,05 A\G 17 (48,6%) 19 (32,7%) 24 (54,5%) A\A 2 (5,7%) 11 (19%) 9 (20,5%) Выявлены статистически значимые отличия распределений генотипов гена СС16 среди часто болеющих детей всех сравниваемых групп: χ2 = = 9,863; р < 0,05; df = 4 (табл. 5). Согласно данным таблицы 5 генотип АА достоверно чаще преобладал среди пациентов 2-й группы по сравнению с 1-й: χ2A\G-A\A = 4,078; р < 0,05; df = 1, максимальные различия по генотипам выявлены между больными с бронхиальной астмой и острым обструктивным бронхитом: (χ2G\G--A\A = 5,290; р < 0,05; df = 1). Также необходимо отметить, что часто болеющих детей с генотипом GG в 3-й группе встречалось значимо реже по сравнению с другими сравниваемыми группами, тогда как с генотипом AG чаще: χ2между 2 и 3 группами = 6,390; р < 0,05; df = 2. По распределению аллелей достоверных различий не выявлено. ВЫВОДЫ В ходе исследований доказано, что в качестве тригерных факторов формирования рецидивирующего течения бронхообструктивного синдрома можно считать: отягощенный аллергоанамнез (как по респираторным аллергозам, так и по другим нозологическим формам аллергических заболеваний), сопутствующую патологию ЛОР-органов, ранний дебют и рецидивирующих характер острых респираторных заболеваний в анамнезе. Одним из предрасполагающих факторов формирования рецидивирующего течения бронхообструктивного синдрома и бронхиальной астмы является наличие генотипа АА гена СС16. Как показали исследования, наиболее вероятно данный генотип будет реализован при сочетании его с наличием отягощенного аллергоанамнеза, сопутствующей патологией ЛОР-органов, а также на фоне частых респираторных инфекций. Наличие генотипа АА гена СС16 среди пациентов, в анамнезе которых имелись ранние (до года) эпизоды ОРВИ, наиболее характерно для обструктивного бронхита, как острого, так и рецидивирующего течения. Генотип GG наиболее характерен для формирования синдрома бронхиальной обструкции при рецидивирующем бронхите на фоне сопутствующей ЛОР-патологии, отягощенного аллергоанамнеза или частых острых респираторных инфекций. А генотип AG у пациентов, имеющих сопутствующую патологию ЛОР-органов и частые респираторные вирусные инфекции, является предиктором бронхиальной астмы.

E N Seliverstova

Federal State Educational Establishment of Higher Education of the Astrakhan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: podsolnyh2008@rambler.ru

MD, Assistant of the Department of Faculty Pediatrics FGBOU VO “Astrakhan State Medical University”, Ministry of Health of the Russian Federation, doctor pulmonologist of the pulmonology department of the CGBU of the Collective Security Treaty Organization named after Silisheva NN

O A Bashkina

Federal State Educational Establishment of Higher Education of the Astrakhan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: podsolnyh2008@rambler.ru

T R Stroikova

Federal State Educational Establishment of Higher Education of the Astrakhan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: podsolnyh2008@rambler.ru

D F Sergienko

Federal State Educational Establishment of Higher Education of the Astrakhan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: podsolnyh2008@rambler.ru

I A Averina

Federal State Educational Establishment of Higher Education of the Astrakhan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: podsolnyh2008@rambler.ru

  • Ibrahimova Zh.R. Atypical pathogens in the etiology of community-acquired pneumonia in preschool children, optimization of diagnosis and therapy: Author’s abstract. diss. cand. honey. sciences. Kazan, 2014. 24 p.
  • Tereshchenko S.Yu. Prolonged cough in children: diagnosis and therapy. Consilium Medicum. Pediatrics, 2010; 4: 18—27.
  • Vakhitov Kh.M., Pikuza OI, Vakhitova L.F., Zakirova A.M., Ibragimova Zh.R. Bronchoobstructive Syndrome. Pediatric Practice; March; 2016; p. 42.
  • Zaitseva O.V. Bronchoobstructive syndrome in children. Pediatrics 2005; 4: 94—14.
  • Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M., Holberg C.J., Halonen M., Morgan W.J. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 133—138.
  • Zakharova I.N., Korovina N.A., Zaplatnikov A.L. Tactics of choice and features of the use of antitussive, expectorant and mucolytic drugs in pediatric practice. RMJ, 2004; 12 (1): 40—42.
  • Avdeev S.N., Brodskaya O.N. Stereins — new opportunities for nebulizer therapy of obstructive pulmonary diseases. Scientific Review of Respiratory Medicine, 2011; 3: 18—24.
  • Baranov V.S. The genetic passport is the basis of individual and predicative medicine. Ed. by Baranova V.S. St. Petersburg: Publishing House of NL, 2009. 528 p.
  • Simonova O.I., Gorinova Yu.V., Alekseeva A.A., Tomilova A.A. Bronchoobstructive syndrome in children: a new solution to the old problem. Questions of modern pediatrics. 2015; 14 (2): 276—280.

Views

Abstract - 70

PDF (Russian) - 31


Copyright (c) 2018 Seliverstova E.N., Bashkina O.A., Stroikova T.R., Sergienko D.F., Averina I.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.