Изменение траекторий развития моноцитов под действием химиотерапии у больных раком молочной железы

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Моноциты - циркулирующие иммунные клетки, которые традиционно делятся на три субпопуляции. Вклад каждой субпопуляции в патогенез рака молочной железы до сих пор остается противоречивым. Кроме того, отсутствуют данные о программировании субпопуляций моноцитов в сторону противоопухолевой активности по действием химиотерапии. Цель. Изучить траектории развития субпопуляций моноцитов крови и их транскриптомные изменения в ходе неоадъювантной химиотерапии (НАХТ). Материалы и методы. Мононуклеарные клетки были получены из периферической крови девяти пациенток с трижды негативным раком молочной железы (TNBC) до начала НАХТ, на 3-й и 21-й день после первого цикла неоадъювантной химиотерапии (режим AC). Концентрация и жизнеспособность клеток (Calcein/DRAQ7) была оценена методом проточной цитометрии. Секвенирование РНК единичных клеток проводили на платформе Genolab M (GeneMind Biosciences) с использованием технологии 10x Genomics для фиксированных образцов. Данные были проанализированы с помощью Seurat, SingleR и пакета dynverse R для определения траекторий развития. Результаты и обсуждение. Анализ траекторий развития показал, что моноциты группируются в три субпопуляции: классические, неклассические и промежуточные. Классические моноциты характеризуются высокой экспрессией генов CD14 , CSF3R , S100A8 , S100A9 , VCAN , LYZ , SELL и GRN , тогда как неклассические экспрессировали FCGR3A , MTSS1 , TCF7L2 , CSF1R , SPN , EVL и LYN гены. Химиотерапия существенно влияет на траектории развития моноцитов. На основании транскриптомного анализа установлено, что субпопуляция классических моноцитов подразделяется на два кластера: один характеризуется активацией сигнальных путей пролиферации, другой - активацией стрессовых сигналов, связанных с активацией апоптоза, снижением клеточной пролиферации и подвижности. К 21-му дню после неоадъювантной химиотерапии наблюдается восстановление траекторий развития моноцитов и их субпопуляционного состава. Химиотерапия способствует повышению провоспалительной активности моноцитов. Выводы. Моноциты периферической крови больных ТНРМЖ способны восстанавливать свой субпопуляционный состав к 21-му дню после первого цикла химиотерапии.

Об авторах

Т. С. Геращенко

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: t_gerashchenko@oncology.tomsk.ru
ORCID iD: 0000-0002-7283-0092
SPIN-код: 7900-9700
г. Томск, Российская Федерация

М. Р. Патышева

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: t_gerashchenko@oncology.tomsk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2865-7576
SPIN-код: 5714-4611
г. Томск, Российская Федерация

А. А. Федоренко

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университет

Email: t_gerashchenko@oncology.tomsk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3297-1680
SPIN-код: 8092-0070
г. Томск, Российская Федерация

А. П. Филатова

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: t_gerashchenko@oncology.tomsk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0693-2314
г. Томск, Российская Федерация

М. А. Вострикова

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: t_gerashchenko@oncology.tomsk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0256-5342
г. Томск, Российская Федерация

О. Д. Брагина

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: t_gerashchenko@oncology.tomsk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5281-7758
SPIN-код: 7961-5918
г. Томск, Российская Федерация

А. А. Федоров

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: t_gerashchenko@oncology.tomsk.ru
ORCID iD: 0000-0002-5121-2535
SPIN-код: 1315-8100
г. Томск, Российская Федерация

П. С. Ямщиков

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: t_gerashchenko@oncology.tomsk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0646-6093
SPIN-код: 9624-3257
г. Томск, Российская Федерация

Е. В. Денисов

Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: t_gerashchenko@oncology.tomsk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2923-9755
SPIN-код: 9498-5797
г. Томск, Российская Федерация

Список литературы

  1. Guilliams M, Mildner A, Yona S. Developmental and Functional Heterogeneity of Monocytes. Immunity. 2018;49(4):595–613. doi: 10.1016/j.immuni.2018.10.005
  2. Grinberg MV, Lokhonina AV, Vishnyakova PA, Makarov AV, Kananykhina EY, Eremina IZ, Glinkina VV, Elchaninov AV, Fatkhudinov TK. Migration, proliferation and cell death of regenerating liver macrophages in an experimental model. RUDN Journal of Medicine. 2023;27(4):449–458. doi: 10.22363/2313-0245-2023-27-4-449-458
  3. Patysheva M, Frolova A, Larionova I, Afanas’ev S, Tarasova A, Cherdyntseva N, Kzhyshkowska J. Monocyte programming by cancer therapy. Frontiers in immunology. 2022;13:994319. doi: 10.3389/fimmu.2022.994319
  4. Ugel S, Canè S, De Sanctis F, Bronte V. Monocytes in the Tumor Microenvironment. Annual review of pathology. 2021;16:93–122. doi: 10.1146/annurev-­pathmechdis-012418-013058
  5. Ziegler-­Heitbrock L, Ancuta P, Crowe S, Dalod M, Grau V, Hart DN, Leenen PJ, Liu YJ, MacPherson G, Randolph GJ, Scherberich J, Schmitz J, Shortman K, Sozzani S, Strobl H, Zembala M, Austyn JM, Lutz MB. Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood. Blood. 2010;116(16): e74–80. doi: 10.1182/blood-2010-02-258558
  6. Wong KL, Tai JJ, Wong WC, Han H, Sem X, Yeap WH, Kourilsky P, Wong SC. Gene expression profiling reveals the defining features of the classical, intermediate, and nonclassical human monocyte subsets. Blood. 2011;118(5): e16–31. doi: 10.1182/blood-2010-12-326355
  7. Anbazhagan K, Duroux-­Richard I, Jorgensen C, Apparailly F. Transcriptomic network support distinct roles of classical and non-classical monocytes in human. International reviews of immunology. 2014;33(6):470–89. doi: 10.3109/08830185.2014.902453
  8. Buscher K, Marcovecchio P, Hedrick CC, Ley K. Patrolling Mechanics of Non-­Classical Monocytes in Vascular Inflammation. Frontiers in cardiovascular medicine. 2017;4:80. doi: 10.3389/fcvm.2017.00080
  9. Olingy CE, Dinh HQ, Hedrick CC. Monocyte heterogeneity and functions in cancer. Journal of leukocyte biology. 2019;106(2):309–322. doi: 10.1002/jlb.4ri0818-311r
  10. Wang R, Bao W, Pal M, Liu Y, Yazdanbakhsh K, Zhong H. Intermediate monocytes induced by IFN-γ inhibit cancer metastasis by promoting NK cell activation through FOXO1 and interleukin‑27. Journal for immunotherapy of cancer. 2022;10(1) doi: 10.1136/jitc-2021-003539
  11. Kiss M, Caro AA, Raes G, Laoui D. Systemic Reprogramming of Monocytes in Cancer. Frontiers in oncology. 2020;10:1399. doi: 10.3389/fonc.2020.01399
  12. Gamrekelashvili J, Giagnorio R, Jussofie J, Soehnlein O, Duchene J, Briseño CG, Ramasamy SK, Krishnasamy K, Limbourg A, Kapanadze T, Ishifune C, Hinkel R, Radtke F, Strobl LJ, Zimber-­Strobl U, Napp LC, Bauersachs J, Haller H, Yasutomo K, Kupatt C, Murphy KM, Adams RH, Weber C, Limbourg FP. Regulation of monocyte cell fate by blood vessels mediated by Notch signalling. Nature communications. 2016;7:12597. doi: 10.1038/ncomms12597
  13. Miyake K, Ito J, Takahashi K, Nakabayashi J, Brombacher F, Shichino S, Yoshikawa S, Miyake S, Karasuyama H. Single-cell transcriptomics identifies the differentiation trajectory from inflammatory monocytes to pro-resolving macrophages in a mouse skin allergy model. Nature communications. 2024;15(1):1666. doi: 10.1038/s41467-024-46148-4
  14. Narasimhan PB, Marcovecchio P, Hamers AAJ, Hedrick CC. Nonclassical Monocytes in Health and Disease. Annual review of immunology. 2019;37:439–456. doi: 10.1146/annurev-­immunol-042617-053119
  15. Ohkuma R, Fujimoto Y, Ieguchi K, Onishi N, Watanabe M, Takayanagi D, Goshima T, Horiike A, Hamada K, Ariizumi H, Hirasawa Y, Ishiguro T, Suzuki R, Iriguchi N, Tsurui T, Sasaki Y, Homma M, Yamochi T, Yoshimura K, Tsuji M, Kiuchi Y, Kobayashi S, Tsunoda T, Wada S. Monocyte subsets associated with the efficacy of anti-­PD‑1 antibody monotherapy. Oncology letters. 2023;26(3):381. doi: 10.3892/ol.2023.13967
  16. Hanna RN, Cekic C, Sag D, Tacke R, Thomas GD, Nowyhed H, Herrley E, Rasquinha N, McArdle S, Wu R, Peluso E, Metzger D, Ichinose H, Shaked I, Chodaczek G, Biswas SK, Hedrick CC. Patrolling monocytes control tumor metastasis to the lung. Science (New York, NY). 2015;350(6263):985–90. doi: 10.1126/science.aac9407
  17. Hao Y, Stuart T, Kowalski MH, Choudhary S, Hoffman P, Hartman A, Srivastava A, Molla G, Madad S, Fernandez-­Granda C, Satija R. Dictionary learning for integrative, multimodal and scalable single-cell analysis. Nature biotechnology. 2024;42(2):293–304. doi: 10.1038/s41587-023-01767-y
  18. Cannoodt R. Inferring, interpreting and visualising trajectories using a streamlined set of packages. March 29, 2019. https://dynverse.github.io/dyno. Accessed February 13, 2024.
  19. Ożańska A, Szymczak D, Rybka J. Pattern of human monocyte subpopulations in health and disease. Scandinavian journal of immunology. 2020;92(1): e12883. doi: 10.1111/sji.12883
  20. Schauer D, Starlinger P, Reiter C, Jahn N, Zajc P, Buchberger E, Bachleitner-­Hofmann T, Bergmann M, Stift A, Gruenberger T, Brostjan C. Intermediate monocytes but not TIE2‑expressing monocytes are a sensitive diagnostic indicator for colorectal cancer. PloS one. 2012;7(9): e44450. doi: 10.1371/journal.pone.0044450
  21. Subimerb C, Pinlaor S, Lulitanond V, Khuntikeo N, Okada S, McGrath MS, Wongkham S. Circulating CD14(+) CD16(+) monocyte levels predict tissue invasive character of cholangiocarcinoma. Clinical and experimental immunology. 2010;161(3):471–9. doi: 10.1111/j.1365-2249.2010.04200.x
  22. Metcalf TU, Wilkinson PA, Cameron MJ, Ghneim K, Chiang C, Wertheimer AM, Hiscott JB, Nikolich-­Zugich J, Haddad EK. Human Monocyte Subsets Are Transcriptionally and Functionally Altered in Aging in Response to Pattern Recognition Receptor Agonists. Journal of immunology (Baltimore, Md: 1950). 2017;199(4):1405–1417. doi: 10.4049/jimmunol.1700148
  23. Ito Y, Nakahara F, Kagoya Y, Kurokawa M. CD62L expression level determines the cell fate of myeloid progenitors. Stem cell reports. 2021;16(12):2871–2886. doi: 10.1016/j.stemcr.2021.10.012
  24. Patel AA, Zhang Y, Fullerton JN, Boelen L, Rongvaux A, Maini AA, Bigley V, Flavell RA, Gilroy DW, Asquith B, Macallan D, Yona S. The fate and lifespan of human monocyte subsets in steady state and systemic inflammation. The Journal of experimental medicine. 2017;214(7):1913–1923. doi: 10.1084/jem.20170355
  25. Geller MA, Bui-­Nguyen TM, Rogers LM, Ramakrishnan S. Chemotherapy induces macrophage chemoattractant protein‑1 production in ovarian cancer. International journal of gynecological cancer: official journal of the International Gynecological Cancer Society. 2010;20(6):918–25. doi: 10.1111/IGC.0b013e3181e5c442
  26. Dijkgraaf EM, Heusinkveld M, Tummers B, Vogelpoel LT, Goedemans R, Jha V, Nortier JW, Welters MJ, Kroep JR, van der Burg SH. Chemotherapy alters monocyte differentiation to favor generation of cancer-­supporting M2 macrophages in the tumor microenvironment. Cancer research. 2013;73(8):2480–92. doi: 10.1158/0008-5472.can-12-3542
  27. Valdés-­Ferrada J, Muñoz-­Durango N, Pérez-­Sepulveda A, Muñiz S, Coronado-­Arrázola I, Acevedo F, Soto JA, Bueno SM, Sánchez C, Kalergis AM. Peripheral Blood Classical Monocytes and Plasma Interleukin 10 Are Associated to Neoadjuvant Chemotherapy Response in Breast Cancer Patients. Frontiers in immunology. 2020;11:1413. doi: 10.3389/fimmu.2020.01413
  28. Friedlová N, Zavadil Kokáš F, Hupp TR, Vojtěšek B, Nekulová M. IFITM protein regulation and functions: Far beyond the fight against viruses. Frontiers in immunology. 2022;13:1042368. doi: 10.3389/fimmu.2022.1042368
  29. Sheng G, Chu H, Duan H, Wang W, Tian N, Liu D, Sun H, Sun Z. LRRC25 Inhibits IFN-γ Secretion by Microglia to Negatively Regulate Anti-­Tuberculosis Immunity in Mice. Microorganisms. 2023;11(10). doi: 10.3390/microorganisms11102500
  30. Juric V, Mayes E, Binnewies M, Lee T, Canaday P, Pollack JL, Rudolph J, Du X, Liu VM, Dash S, Palmer R, Jahchan NS, Ramoth Å J, Lacayo S, Mankikar S, Norng M, Brassell C, Pal A, Chan C, Lu E, Sriram V, Streuli M, Krummel MF, Baker KP, Liang L. TREM1 activation of myeloid cells promotes antitumor immunity. Science translational medicine. 2023;15(711): eadd9990. doi: 10.1126/scitranslmed.add9990

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. Figure 1. A. UMAP visualization of monocyte clustering. Monocyte subsets are labeled in colors of the corresponding UMAP clusters. Each dot on the UMAP represents a single cell. B. Percentages of monocytes at three time points: before NAC, the 3rd day after NAC, and the 21st day after NAC

Скачать (91KB)
Метаданные
2. Figure 2. Monocyte assay using blood samples from TNBC patients before chemotherapy. A. Developmental trajectory of monocytes. B. Clustering of monocyte subsets; C. Heatmap of differentially expressed genes (DEGs, logFC > 0.25) in M1-M10 clusters of classical, intermediate and non-classical monocyte subsets

Скачать (156KB)
Метаданные
3. Figure 3. Monocyte assay using blood samples of TNBC patients on the 3rd day after the 1st course of chemotherapy. A. Developmental trajectory of monocytes. B. Clustering of monocyte subsets. C. Heatmap of differentially expressed genes (DEGs, logFC > 0.25) in M1-M8 clusters of classical, intermediate and non-classical monocyte subsets

Скачать (145KB)
Метаданные
4. Figure 4. Monocyte assay using blood samples from TNBC patients on the 21st day after the 1st cycle of chemotherapy. A. Developmental trajectory of monocytes. B. Clustering of monocyte subsets. C. Heatmap of differentially expressed genes (DEGs, logFC > 0.25) in M1-M7 clusters of classical, intermediate and non-classical monocyte subsets

Скачать (206KB)
Метаданные

© Геращенко Т.С., Патышева М.Р., Федоренко А.А., Филатова А.П., Вострикова М.А., Брагина О.Д., Федоров А.А., Ямщиков П.С., Денисов Е.В., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах