Email this article 
Predicting the development of vulvar lichen sclerosus
- Authors: Kolesnikova E.V.1, Zharov A.V.1,2, Osipova L.K.1, Dupleev A.I.1
-
Affiliations:
- Kuban State Medical University
- Regional Clinical Hospital No. 2
- Issue: Vol 28, No 1 (2024): DENTISTRY
- Pages: 76-85
- Section: GINECOLOGY
- URL: https://journals.rudn.ru/medicine/article/view/38299
- DOI: https://doi.org/10.22363/2313-0245-2024-28-1-76-85
- EDN: https://elibrary.ru/VDLAVQ
- ID: 38299
Cite item
Full Text
Abstract
Relevance. The issue of timely diagnosis and treatment of vulvar lichen sclerosus has become especially acute in recent years due to the “rejuvenation” of the disease and the risk of its malignancy. In this regard, it is urgent to search for effective methods for predicting and early detection of the disease. The aim of the study - to develop a model for predicting vulvar lichen sclerosus based on established clinical and anamnestic risk factors. Materials and Methods. The prospective case-control study included 404 women aged 20 to 70 years, of which 344 were patients with vulvar lichen sclerosus and 60 were women without vulvar diseases. At the first stage, a comparative statistical correlation analysis of the clinical and anamnestic data of the subjects was carried out using the Spearman correlation coefficient (R > 0.15), Chi-square tests, Phi and Cramer statistics, the Mann-Whitney U test and the Student t test (p < 0.05). The data obtained were used to develop a neural network model for predicting vulvar lichen sclerosus in the second stage of the study. Results and Discussion. Based on established reliably significant (p < 0.05) obstetric-gynecological, somatic, infectious, hygienic and household factors influencing the risk of developing vulvar lichen sclerosus (R indicator - from 0.16 to 0.38 confirms the statistical significance of correlations), a neural network model for predicting vulvar lichen sclerosus was developed (the percentage of correct classification on the test sample is the maximum possible value - 100%) and a computer program was written that automates the procedure for predicting the disease. Conclusion. The neural network model for predicting the disease, developed on the basis of reliably (p < 0.05) significant risk factors for vulvar lichen sclerosus, has high prognostic properties, and a computer program written on its basis allows the doctor in a matter of minutes to identify the patient at risk for the development of vulvar lichen sclerosus and give she needs preventive recommendations aimed at preventing or early detection of the disease.
Full Text
Введение
Склеротический лихен (СЛ) вульвы является аутоиммунным, генетически детерминированным хроническим воспалительным заболеванием с ремиттирующим характером течения, максимальная выраженность симптомов которого проявляется в периоды обострения заболевания [1]. При этом, чем чаще возникают обострения СЛ вульвы, тем быстрее прогрессирует заболевание, возникает сексуальная дисфункция и значительно снижается качество жизни пациенток в связи с развитием таких осложнений, как рубцевание тканей вульвы, образование стеноза преддверия влагалища, слияние и резорбция малых половых губ, дизурия и др. [2–5]. Особенно остро в последние годы встал вопрос о своевременной диагностике и эффективном лечении СЛ вульвы в связи с «омоложением» заболевания и риском его малигнизации (по разным данным — от 0,4 до 7 %) [6–8]. Кроме того, довольно длительное время СЛ вульвы может протекать бессимптомно, либо без яркой клинической картины, что приводит к запоздалой диагностике и недостаточной эффективности терапии заболевания в виду наличия развившихся осложнений [2, 9, 10].
В Европейском руководстве по лечению заболеваний вульвы от 2021 г. (2021 European guideline for the management of vulval conditions) указывается на необходимость лечения даже бессимптомного СЛ вульвы, а также на важность раннего выявления заболевания и, по возможности, снижения риска его возникновения [11]. По этой причине крайне актуальной задачей является разработка эффективных методов прогнозирования развития СЛ вульвы на основе выявленных факторов риска заболевания.
Цель исследования — разработать модель прогнозирования склеротического лихена вульвы на основе достоверно установленных факторов риска заболевания.
Материалы и методы
Дизайн исследования включал проведение проспективного сравнительного исследования «случай — контроль» с разработкой на основе полученных данных нейросетевой модели прогнозирования склеротического лихена вульвы.
В исследование были включены 404 исследуемых женского пола в возрасте от 20 до 70 лет, из них у 344 участниц был клинически и морфологически установлен диагноз «Склеротический лихен вульвы» (основная клиническая группа, средний возраст — 48,1 год), а 60 женщин без СЛ и других заболеваний вульвы были отнесены к группе контроля (средний возраст 45 лет).
Критерии включения в исследование: наличие СЛ вульвы (для основной группы) и согласие на участие в исследовании (в письменном виде).
Критерии исключения: беременность, декомпенсированные соматические и аутоиммунные заболевания, острые инфекционные и онкологические заболевания, нежелание участвовать в исследовании.
Для выделения факторов риска, статистически значимо влияющих на риск развития СЛ вульвы, использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения средних значений количественных факторов риска в группах (да, нет) склеротического лихена использованы критерий Манна-Уитни и Стьюдента. Для оценки степени взаимосвязи и исследования ее структуры между категориальными факторами риска СЛ вульвы были применены таблицы сопряженности с критериями Хи-квадрат, статистиками Фи, Крамера, коэффициентом сопряженности, коэффициентом корреляции Спирмена. При разработке нейросетевой модели прогнозирования СЛ вульвы в качестве целевой (зависимой) категориальной переменной модели был выбран показатель, определяющий наличие (да), или отсутствие (нет) риска развития заболевания, а независимыми переменными (предикторами модели) были выбраны показатели со статистически значимыми корреляционными связями, оцениваемыми коэффициентом корреляции Спирмена (R), при R не меньше 0,2. Для определения чувствительности и специфичности нейросетевой модели, отражающих ее прогностические свойства, проводилось построение кривых операционных характеристик (Roc-кривых) для обучающей, контрольной и тестовой выборок.
Результаты и обсуждение
На первом этапе исследования, в результате проведенного сравнительного корреляционного анализа клинико-анамнестических данных женщин из контрольной группы и больных СЛ вульвы, были установлены статистически значимые (p < 0,05) факторы риска развития СЛ вульвы (в порядке убывания по значимости, с указанием R): регулярное бритье и другие виды депиляции волос в области вульвы (–0,38); большое количество абортов (–0,34); ношение нижнего белья преимущественно с узкой ластовицей (–0,32); наличие фиброзно-кистозной мастопатии (–0,29); позднее менархе (15 лет и старше) (–0,28); интимная гигиена водой (–0,27); наступление менопаузы (–0,25); рецидивирующие вульво-вагинальные инфекции (–0,18); рецидивирующий бактериальный вагиноз (–0,18); ношение нижнего белья преимущественно с грубыми швами, кружевами (–0,17); интимная гигиена парфюмерными средствами (–0,17); аутоиммунный тиреоидит (–0,16) и ожирение II степени (–0,16); большое количество родов (–0,16). При этом, в ходе исследования были также установлены статистически значимые (p < 0,05) интимно-бытовые и гигиенические факторы, потенциально снижающие риск развития СЛ вульвы: применение фармацевтических средств для интимной гигиены, содержащих молочную кислоту (0,73); ношение нижнего белья из натуральных тканей (0,42), отсутствие или редкое бритье/депиляция вульвы (0,21); регулярная половая жизнь (0,18) (Рис. 1).
Рис. 1. Корреляционный анализ влияния значимых клинико-анамнестических факторов на риск развития СЛ вульвы (p < 0,05). Отрицательные показатели достоверно повышают риск СЛ вульвы. Положительные показатели достоверно снижают риск СЛ вульвы
Fig. 1. Correlation analysis of the influence of significant clinical and anamnestic factors on the risk of developing vulvar LS (p < 0.05). Negative indicators significantly increase the risk of vulvar LS. Positive indicators significantly reduce the risk of vulvar LS
На основании выявленных клинико-анамнестических факторов риска СЛ вульвы была разработана нейросетевая модель прогнозирования заболевания. При этом в качестве целевой (зависимой) категориальной переменной модели был выбран показатель, определяющий наличие (да), или отсутствие (нет) риска развития СЛ вульвы, а независимыми переменными (предикторами модели) были выбраны показатели со статистически значимыми корреляционными связями, оцениваемыми коэффициентом корреляции Спирмена (R), при R не < 0,2. При этом в модуле «Автоматизированные нейронные сети» датчиком случайных чисел 404 больных были разделены на обучающую (70 %) выборку — 284 чел., контрольную (15 %) и тестовую (15 %) выборку по 60 чел. Под производительностью сети подразумевается доля ее правильных классификаций в %, поэтому ключевым моментом в оценке прогностических свойств нейросети является производительность на тестовой выборке. У сети с высокими прогностическими свойствами она должна быть не меньше производительности на обучающей выборке, в противном случае нейросетевая модель называется переобученной. Из 20 построенных и обученных нейронных сетей, многослойных персептронов (Multilayered perceptron — MLP), была отобрана сеть MLP 39–16–2 (Рис. 2) с наилучшими прогностическими свойствами, определяемыми долей правильно классифицированных сетью объектов на обучающей, контрольной и тестовой выборке.
Рис. 2. Архитектура нейронной сети MLP 39–16–2
Fig. 2. Architecture of the neural network MLP 39–16–2
Общая точность правильной классификации составила 97,53.
Так как речь идет о бинарной классификации — категориальный отклик принимает только 2 значения (да, нет), имелась возможность определить чувствительность и специфичность нейросетевой модели, которые, наряду с производительностями, являются характеристиками прогностических свойств моделей классификации (рисунок 3). В таблице представлены результаты прогнозирования на обучающей, контрольной и тестовой выборках.
Результаты прогнозирования на обучающей, контрольной и тестовой выборках
Параметры | Итоги классификации | |||
Паказания | СЛВ — да | СЛВ — нет | СЛВ — Все | |
Обучающая выборка | ||||
MLP 39–16–2 | Все | 241,00 | 43,00 | 284,00 |
| Правильно | 238,00 | 39,00 | 277,00 |
| Неправильно | 3,00 | 4,00 | 7,00 |
| Правильно (%) | 98,76 | 90,70 | 97,54 |
| Неправильно (%) | 1,24 | 9,30 | 2,46 |
| Контрольная выборка | |||
MLP 39–16–2 | Все | 51,00 | 9,00 | 60,00 |
| Правильно | 51,00 | 9,00 | 60,00 |
| Неправильно | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Правильно (%) | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
| Неправильно (%) | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
Тестовая выборка | ||||
MLP 39–16–2 | Все | 52,00 | 8,00 | 60,00 |
| Правильно | 52,00 | 8,00 | 60,00 |
| Неправильно | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Правильно (%) | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
| Неправильно (%) | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
Prediction results on training, control and test samples
Parameters | Classification results | |||
Data | SLV — yes | SLV — no | SLV — All | |
Training set | ||||
MLP 39–16–2 | All | 241,00 | 43,00 | 284,00 |
| Right | 238,00 | 39,00 | 277,00 |
| Wrong | 3,00 | 4,00 | 7,00 |
| Right (%) | 98,76 | 90,70 | 97,54 |
| Wrong (%) | 1,24 | 9,30 | 2,46 |
| Control sample | |||
MLP 39–16–2 | All | 51,00 | 9,00 | 60,00 |
| Right | 51,00 | 9,00 | 60,00 |
| Wrong | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Right (%) | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
| Wrong (%) | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
Test sample | ||||
MLP 39–16–2 | All | 52,00 | 8,00 | 60,00 |
| Right | 52,00 | 8,00 | 60,00 |
| Wrong | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Right (%) | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
| Wrong (%) | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
Из таблицы следует, что чувствительность модели прогнозирования СЛ вульвы на обучающей выборке составила 98,76 %, специфичность — 90,7, а чувствительность и специфичность модели на контрольной и тестовой выборках составили по 100 %.
При построении Roc-кривых, характеризующих прогностические свойства моделей бинарной классификации, площадь под кривой для обучающей выборки приняло близкое к 1 значение (0,99), а площадь под Roc-кривыми для контрольной и тестовой выборок приняло максимально возможное значение — 1, что также указывает высокие прогностические свойства разработанной модели прогнозирования СЛ вульвы.
В итоге, по разработанной нейросетевой модели на языке си шарп (C#) была создана компьютерная программа, автоматизирующая процедуру прогнозирования развития (да, нет) СЛ вульвы. Интерфейсное окно программы приведено на рисунке 3 (приведен пример прогноза для произвольной пациентки). Значения категориальных показателей (да, нет) выбираются врачом при помощи выпадающих меню, а значения непрерывных показателей вводятся вручную. После введения данных пациентки и нажатия на кнопку «Рассчитать», программа прогнозирует возможность (да) или невозможность (нет) наличия/развития СЛ вульвы.
Рис. 3. Пример прогнозирования СЛ вульвы в разработанной компьютерной программе на основе нейросетевой модели
Fig. 3. An example of predicting vulvar SL in a developed computer program based on a neural network model
Необходимо отметить, что СЛ вульвы считается генетически-детерминированным заболеванием, в связи с чем, установленные факторы риска могут служить триггером его развития, в первую очередь, у женщин с генетической предрасположенностью к данному заболеванию [6, 12–14]. С другой стороны, дискуссии об этиологии и патогенезе СЛ вульвы продолжаются, а данные мировой научной литературы о возникновении заболевания, например, на фоне применения некоторых фармацевтических препаратов, радиационного облучения и других факторов у довольно большого процента (20 % — 80 %) исследуемых, наряду с небольшим процентом (5 %—12 %) выявления семейной/генетической предрасположенности среди пациенток со СЛ вульвы, свидетельствуют о важности выявления факторов риска СЛ вульвы и прогнозирования на их основе возможности развития заболевания [15–25].
Выводы
Разработанная на основе полученных статистически значимых (p < 0,05) факторов риска СЛ вульвы нейросетевая модель обладает высокими прогностическими свойствами (доля правильной классификации на тестовой выборке составляет максимально возможное значение — 100 %). Написанная на ее основе компьютерная программа позволяет автоматизировать процедуру прогнозирования СЛ вульвы у пациенток, что позволит врачу за короткое время оценить риск развития склеротического лихена вульвы у пациентки и, в случае наличия риска, дать рекомендации о необходимости регулярного наблюдения у врача-гинеколога, а также о мерах профилактики, направленных на исключение или снижение влияния установленных факторов на риск развития заболевания.
About the authors
Ekaterina V. Kolesnikova
Kuban State Medical University
Author for correspondence.
Email: jokagyno@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-6537-2572
SPIN-code: 3707-3561
Krasnodar, Russian Federation
Alexander V. Zharov
Kuban State Medical University; Regional Clinical Hospital No. 2
Email: jokagyno@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-5460-5959
SPIN-code: 5292-3261
Krasnodar, Russian Federation
Lyudmila K. Osipova
Kuban State Medical University
Email: jokagyno@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0003-0257-6732
Krasnodar, Russian Federation
Artem I. Dupleev
Kuban State Medical University
Email: jokagyno@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0008-2554-9741
Krasnodar, Russian Federation
References
- Chamli A, Souissi A. Lichen Sclerosus. [Updated 2022 Aug 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; Accessed 28 June 2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538246/
- Krapf JM, Mitchell L, Holton MA, Goldstein AT. Vulvar Lichen Sclerosus: Current Perspectives. Int J Womens Health. 2020;15(12):11-20. doi: 10.2147/IJWH.S191200
- Ashok P. Vulvar sclerosing and atrophic lichen. J. Middle-aged health. 2017;(2):55-62. doi: 10.4103/jmh.JMH_13_17
- Caspersen IS, Højgaard A, Laursen BS. The influence of lichen sclerosus on women’s sexual health from a biopsychosocial perspective: a mixed methods study. J Sex Med. 2023;20(4):488-497. doi: 10.1093/jsxmed/qdad018
- Jabłonowska O, Woźniacka A, Szkarłat S, Żebrowska A. Female genital lichen sclerosus is connected with a higher depression rate, decreased sexual quality of life and diminished work productivity. PLoS One. 2023;18(4): e0284948. doi: 10.1371/journal.pone.0284948
- Lewis FM, Tatnall FM, Velangi SS, Bunker CB, Kumar A, Brackenbury F, Mohd Mustapa MF, Exton LS. British Association of Dermatologists guidelines for the management of lichen sclerosus. Br J Dermatol. 2018;178(4):839-853. doi: 10.1111/bjd.16241
- Corazza M, Borghi A, Gafà R, Ghirardi C, Ferretti S. Risk of vulvar carcinoma in women affected with lichen sclerosus: results of a cohort study. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. 2019;17(10):1069-1071. doi: 10.1111/ddg.13961
- Fergus KB, Lee AW, Baradaran N, Cohen AJ, Stohr BA, Erickson BA, Mmonu NA, Breyer BN. Pathophysiology, Clinical Manifestations, and Treatment of Lichen Sclerosus: A Systematic Review. Urology. 2020;135:11-19. doi: 10.1016/j.urology.2019.09.034
- Ranum A, Pearson DR. The impact of genital lichen sclerosus and lichen planus on quality of life: a review. Int J Womens Dermatol. 2022;8(3):42. doi: 10.1097/JW9.0000000000000042
- Nerantzoulis I, Grigoriadis T, Michala L. Genital lichen sclerosus in childhood and adolescence-a retrospective case series of 15 patients: early diagnosis is crucial to avoid long-term sequelae. Eur J Pediatr. 2017;176(10):1429-1432. doi: 10.1007/s00431-017-3004-y
- Van der Meijden WI, Boffa MJ, Ter Harmsel B, Kirtschig G, Lewis F, Moyal-Barracco M, Tiplica GS, Sherrard J. European guideline for the management of vulval conditions. J. Eur. Acad. Dermatol Venereol. 2022;36(7):952-972. doi: 10.1111/jdv.18102
- Bieber AK, Steuer AB, Melnick LE, Wong PW, Pomeranz MK. Autoimmune and dermatologic conditions associated with lichen sclerosus. J Am Acad Dermatol. 2021;85(1):228-229. doi: 10.1016/j.jaad.2020.08.011
- Singh N, Ghatage P. Etiology, Clinical Features, and Diagnosis of Vulvar Lichen Sclerosus: A Scoping Review. Obstet Gynecol Int. 2020;2021:7480754. doi: 10.1155/2020/7480754
- Tran DA, Tan X, Macri CJ, Goldstein AT, Fu SW. Lichen Sclerosus: An Autoimmunopathogenic and Genomic Enigma with Emerging Genetic and Immune Targets. Int. J. Biol. Sci. 2019;15:1429-1439. doi: 10.7150/ijbs.34613
- Magro CM, Kalomeris TA, Mo JH, Rice M, Nuovo G. Lichen sclerosus: A C5B-9 mediated chronic microvascular injury syndrome potentially reflective of common adult comorbidities. Ann Diagn Pathol. 2023;63:152098. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2022.152098
- Bonfill-Ortí M, Martínez-Molina L, Penín RM, Marcoval J. Extragenital lichen Sclerosus induced by radiotherapy. Actas Dermosifiliogr (Engl Ed). 2019;110:69-71. doi: 10.1016/j.ad.2017.09.024
- Nemer KM, Anadkat MJ. Postirradiation Lichen Sclerosus et Atrophicus. JAMA Dermatol. 2017;153(10):1067-1069. doi: 10.1001/jamadermatol.2017.0823
- Edwards LR, Privette ED, Patterson JW, Tchernev G, Chokoeva AA, Wollina U, Lotti T, Wilson BB. Radiation-induced lichen sclerosus of the vulva: First report in the medical literature. Wien Med Wochenschr. 2017;167(3-4):74-77. doi: 10.1007/s10354-016-0525-3
- Ganesan AK, Taylor TH, Kraus CN. Association of vulvar lichen sclerosus with endometrial and ovarian cancer. JAAD Int. 2022;9:26-27. doi: 10.1016/j.jdin.2022.07.003
- Virgili A, Borghi A, Cazzaniga S, Di Landro A, Naldi L, Minghetti S, Verrone A, Stroppiana E, Caproni M, Nasca MR, D’Antuono A, Papini M, Di Lernia V, Corazza M; GLS Italian Study Group. New insights into potential risk factors and associations in genital lichen sclerosus: Data from a multicentre Italian study on 729 consecutive cases. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(4):699-704. doi: 10.1111/jdv.13867
- Kirby L, Gran S, Orekoya F, Owen C, Simpson R. Is urinary incontinence associated with vulval lichen sclerosus in women? A cross-sectional study. Br J Dermatol. 2021;185(5):1063-1065. doi: 10.1111/bjd.20583
- Kolesnikova EV, Zharov AV, Todorov SS, Penzhoyan GA, Mingaleva NV. Morphological features of various variants of the course of scleroatrophic lichen of the vulva. RUDN Journal of Medicine. 2023;27(1):17-38. (In Russian). doi: 10.22363/2313-0245-2023-27-1-17-38
- Alharbi A, Khobrani A, Noor A, Alghamdi W, Alotaibi A, Alnuhait M, Haseeb A. Risk of Lichen Sclerosus and Lichen Planus in Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors. Int J Environ Res Public Health. 2022;20(1):580. doi: 10.3390/ijerph20010580
- Halonen P, Jakobsson M, Heikinheimo O, Riska A, Gissler M, Pukkala E. Lichen sclerosus and risk of cancer. International Journal of Cancer. 2017;140(9):1998-2002. doi: 10.1002/ijc.30621
- Sherman V, McPherson T, Baldo M, Salim A, Gao XH, Wojnarowska F. The high rate of familial lichen sclerosus suggests a genetic contribution: an observational cohort study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;24:1031-1034. doi: 10.1111/j.1468-3083.2010.03572.x
Supplementary files
