Parameterization of control functions in the problem of modeling HIV infection therapy

Full Text

1. Введение Математические модели и методы активно используются для исследования механизмов развития инфекции вирусами иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) [5, 16]. Современная терапия ВИЧ-1 инфекции состоит в регулярном использовании на протяжении всей жизни нескольких противовирусных препаратов. Это позволяет снизить вирусную нагрузку, частично восстановить иммунный статус (уровень CD4+ Т-лимфоцитов). Препараты, специфически действующие на стадии размножения ВИЧ-1, называются антиретровирусными, а терапия на их основе - антиретровирусной. Под стандартной терапией понимается стандарт лечения ВИЧ-инфекции на основе комбинации не менее трех действующих веществ, минимум два из которых отличаются своим механизмом. Соответствующая терапия называется антиретровирусной (АРТ). Однако применение АРТ сопряжено с побочными эффектами разной степени выраженности вследствие токсичности, взаимодействия препаратов, формирования резистентности, а также высокой стоимости [10]. Эти факторы определяют сложность задачи разработки универсальных схем терапии, особенно в рамках режима временно (структурно или аналитически) прерываемой терапии [8]. Математические модели ВИЧ-1 инфекции и методы оптимального управления могут быть использованы для построения эффективных режимов применения нескольких антиретровирусных препаратов с учетом иммунного статуса ВИЧ-1 инфицированных пациентов [4, 12]. Для решения соответствующих задач в основном применяются классические методы на основе принципа максимума Понтрягина [2], а также подходы к управлению ВИЧ-процессом формализуемым в виде антагонистической дифференциальной игры двух лиц (теория управления Красовского) [1, 6]. Общей особенностью постановок соответствующих задач является рассмотрение управляющих функций без прямой связи с фармакокинетикой антивирусных препаратов. Важный шаг в развитии фармакокинетически обоснованного определения функций управления является работа [7], в которой предложены параметризации функций управления через концентрации антивирусных препаратов. Исследование задачи стабилизации вирусной нагрузки для ВИЧ-1 инфекции с учетом фармакокинетики препаратов было выполнено в работе [15]. Однако фармакодинамика, т. е. внутриклеточное действие препаратов, лишь феноменологически связана с процессами влияния на жизненный цикл ВИЧ-1. Целью нашей работы является: • идентификация по экспериментальным данным параметров фармакодинамики препаратов на основе построенной нами ранее модели процессов, определяющих размножение вирусов в зараженной клетке; • исследование с помощью уточненной модели эффективности стандартной терапии в случае различных по кинетике режимов течения ВИЧ-1 инфекции. В следующем разделе 2 нами описана постановка задачи управления ВИЧ-1 инфекцией для данной модели. В разделе 3 рассмотрена модель размножения ВИЧ-1 в клетке, на основе которой в разделе 4 проводится идентификация параметров фармакодинамики для трех антивирусных препаратов. В разделе 5 проведено исследование эффективности стандартной терапии для различных вариантов динамики ВИЧ-1 инфекции. 2. Математическая модель управления в задаче антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции a1,1 -k10Y3 - (k11 + k12)Y8 - δ7 a1,4 (1 - μ)k8 a1,6 μϕk8 a1,9 (1 - μ)k9 a1,10 μϕk9 a2,2 -k10Y3 - (k11 + k12)Y8 - δ7 a2,4 μk8 a2,6 (1 - μ)ϕk8 a2,9 μk9 a2,10 (1 - μ)ϕk9 a3,3 ( Y9 + ϕY a4,3 ψ(k1Y1 + k2Y9) a4,4 -δ2 - k3Y11 a4,5 α1 a5,3 (1 - ψ)(k1Y1 + k2Y9) a5,5 -α1 - δ3 a6,3 ϕψ(k1Y2 + k2Y10) a6,6 -δ2 - k3Y11 a6,7 α1 a7,3 (1 - ψ)ϕ(k1Y1 + k2Y10) a7,7 -α1 - δ3 a8,8 a9,8 k4Y1 a9,9 -δ5 - k5Y11 a10,8 ϕk4Y2 a10,10 δ5 k5Y11 a11,11 k6(Y4 + Y6) + k7(Y9 + Y10) δ6 Модель ВИЧ-инфекции, рассматривая в данной работе, описывает популяционную динамику вирусов (дикого типа и мутантов) и клеточных компонент иммунной системы (макрофагов и CD4+ Т-клеток, незараженных и зараженных, а также CD8+ Т-клеток эффекторов, уничтожающих зараженные клетки). Вектор-функция переменных модели Y описывает концентрацию вирусов дикого типа V1, мутировавших вирусов V2, резистентных к противовирусным препаратам, неинфицированных CD4+ Т-лимфоцитов T, продуктивно инфицированных CD4+ Т-лимфоцитов вирусами дикого типа T1, латенто-инфицированных CD4+ Т-лимфоцитов вирусами дикого типа - - - Таб. 1. Ненулевые элементы матрицы A(Y(t)). Tab. 1. Nonzero elements of the matrix A(Y(t)). TL1, продуктивно инфицированных CD4+ Т-лимфоцитов мутировавшими вирусами T2, латентоинфицированных CD4+ Т-лимфоцитов мутировавшими вирусами TL2, неинфицированных макрофагов M, продуктивно инфицированных макрофагов вирусами дикого типа M1, продуктивно инфицированных макрофагов мутировавшими вирусами M2, и цитотоксических CD8+ Тлимфоцитов E: Y. Математическая модель динамики ВИЧ-инфекции под действием терапии на основе антиретровирусных препаратов имеет вид: d Y(t) = S(t) + A(Y(t)) · Y(t) + B(Y(t)) · U(t), dt S, ⎡a1,1 a1,2 ... a1,11 ⎤ A(Y) = ⎢⎢⎢a2...,1 a2...,2 ...... a2...,11 ⎥⎥⎥, ⎣ ⎦ a11,1 a11,2 ... a11,11 ⎡ 0 -(1 - μ)k8Y4 - f2(1 - μ)k9Y9⎤ ⎢ 0 -μk8Y4 - f2μk9Y9 ⎥ ⎢⎢ (k1Y1 + k2Y9)Y3 0 ⎥⎥ ⎢ -ψ(k1Y1 + k2Y9)Y3 0 ⎥⎥ ⎢ ⎢⎢-(1 - ψ)(k1Y1 + k2Y9)Y3 0 ⎥⎥ B(Y) = ⎢⎢ 0 0 ⎥⎥. ⎢ 0 0 ⎥ ⎢ ⎥ ⎢ f1k4Y1Y8 0 ⎥⎥ ⎢ ⎢ -f1k4Y1Y8 0 ⎥⎥ ⎢ ⎢ 0 0 ⎥ ⎣ ⎦ 0 0 Уравнения, задаваемые матрицей A(Y) с элементами, зависящими от переменных состояния, описывают процессы взаимодействия между популяцией вирусов и компонентами иммунной системы, а задаваемые матрицей B(Y) - содержат описание механизмов влияния антиретровирусных препаратов. Динамика заболевания реализуется под влиянием антиретровирусной терапии, которая действует на процессы заражения клетки и созревания вирусов и параметризуется введением 2-х компонентной управляющей функции U. Функции управления u1,u2 зависят от концентраций ингибиторов обратной транскриптазы 3TC и AZT: u1(t) = u1(C3TC(t),CAZT (t)), а также ингибитора протеазы RTV: u2(t) = u2(C3TC(t),CAZT (t),CRTV (t)). На основе данной модели ставится задача оптимального управления, т. е. режима прерываемого введения трех антивирусных препаратов на отрезке времени [t0, tf], разбитом на подмножества [tk, tk+1], k = 0,1,... ,K - 1, tK = tf, для функционала Целью построения оптимального управления является максимизация данного функционала, что связано с ростом числа CD4+ T-клеток иммунной системы Y3(t) и снижением уровня побочных эффектов SE(t) в моменты времени t. Управляющие функции U = U(C(t)) зависят от количества антивирусных препаратов C(t) на основе некоторых параметризаций. Искомое управление ищется в рамках принципа максимума Понтрягина: , который сводится к задаче конечномерной оптимизации в многомерном пространстве моментов введения препаратов tk и их начальных доз ckl ,l ∈ {1,2,3},k = 0,1,... ,K - 1: max J(tf,C), C(t) = [c1(t),c2(t),c3(t)]. ck1,ck2,ck3 t∈[tk,tk+1] Центральным элементом в переходе от задачи оптимального управления к задаче выбора доз и моментов введения препаратов является определение параметризаций, задающих зависимость функций управления от этих параметров U = U(C(t)). Для этого нами используется детальная биохимическая модель размножения ВИЧ-1 в инфицированной клетке. 3. Математическая модель внутриклеточной репликации ВИЧ Моделирование действия антиретровирусных препаратов основано на модификации модели внутриклеточной репликации ВИЧ [13, 14]. Схема процессов модели, на которые воздействуют лекарственные препараты, рассматриваемые в данной работе, представлена на рис. 1. Цикл внутриклеточной репликации состоит из ранних стадий инфицирования клетки, приводящих к встраиванию вирусной ДНК в хромосому клетки, и поздних стадий репликации вируса, приводящих к появлению и созреванию новых вирусных частиц. К ранним стадиям относятся: заражение свободными вирусными частицами [Vfree], которые переходят в связанное с рецепторами на мембране клетки состояние [Vbound], распаковка из них молекул вирусной РНК [RNAcor], которая превращается в вирусную ДНК [DNAcor] (процесс обратной транскрипции), которая затем проникает в ядро клетки [DNAnuc] и интегрируется в хромосому [DNAint]. К финальным процессам относятся: созревание отпочковавшихся новых вирусных частиц [Vbud] в полноценные вирусные частицы [Vmat], которые способны инфицировать другие клетки. Действие первого типа препаратов (ингибиторы обратной транскрипции, RTIs) заключается в уменьшении скорости обратной транскрипции kRT , второго типа препаратов (ингибиторы протеазы, PIs) - в уменьшении скорости созревания kmat. В работе рассматриваются три препарата: два ингибитора обратной транскрипции (3TC, AZT), один ингибитор протеазы (RTV). Детерминистическая версия модели состоит из 24 обыкновенных дифференциальных уравнений с 51 параметром (постоянными коэффициентами), стохастическая - в виде марковской цепи из 51 процесса (событий, приводящих к изменению значений переменных модели). Переменные внутриклеточной модели, используемые в дальнейшем для моделирования фармакодинамики лекарств: X(t) = [[Vfree](t),...,[DNAint](t),... ,[Vbud](t),[Vmat](t)]T . Рис. 1. Схема процессов модели внутриклеточной репликации ВИЧ. На схеме представлены переменные модели и процессы, относящиеся к ранним стадиям инфицирования клетки, а также созревание новых вирусных частиц. Т-образными стрелками обозначено действие двух типов лекарств: ингибиторы обратной транскрипции (RTIs) уменьшают скорость обратной транскрипции kRT , ингибиторы протеазы (PIs) уменьшают скорость созревания вирусных частиц kmat. Адаптировано из [13]. Fig. 1. Schematic diagram of the processes in the HIV intracellular replication model. The diagram shows the model variables and processes related to the early stages of cell infection, as well as the maturation of new viral particles. The T-shaped arrows indicate the action of two types of drugs: reverse transcription inhibitors (RTIs) reduce the rate of reverse transcription kRT and protease inhibitors (PIs) reduce the rate of viral particle maturation kmat. Adapted from [13]. В дальнейшем для расчета эффективности лекарств потребуется вычисление распределений вероятности переменных в определенный момент времени. Для аппроксимации распределений можно использовать ансамбль большого числа реализаций марковской цепи, который можно получить численно с помощью методов Монте-Карло [13]. С другой стороны, эволюция совместного распределения вероятностей состояния переменных модели на основе марковской цепи c дискретным пространством состояний и непрерывным временем определяется основным кинетическим уравнением (уравнениями Колмогорова): dP(x,t) = AP(x,t), dt где P - вероятность того, что переменные модели X(t) принимают значения x в момент времени t, A - матрица переходов, связанная с интенсивностями процессов марковской цепи. Если число состояний, которые могут принимать m переменных модели, ограничено (целые значения от 0 до n - 1), то задача сводится к решению nm обыкновенных дифференциальных уравнений. Для дальнейших расчетов ранних стадий заражения клетки малым числом вирусных частиц система составляет 66 уравнений. Использование основного кинетического уравнения по сравнению с расчетом ансамбля реализаций марковской цепи предпочтительно с точки зрения скорости вычислений и гладкости функционала невязки между решением модели и экспериментальными данными для надежного решения задачи идентификации параметров. Для программной реализации численных расчетов использовались пакеты на языке Julia. Для решения детерминистических моделей ВИЧ-инфекции и внутриклеточной репликации ВИЧ использовался пакет DifferentialEquations. Для численного решения стохастической версии модели на основе марковской цепи методами Монте-Карло использовался пакет JumpProcesses. Для расчета эволюции распределения вероятностей состояния переменных стохастической версии модели с помощью основного кинетического уравнения использовался пакет FiniteStateProjection. Для решения задачи идентификации параметров внутриклеточной фармакодинамики по экспериментальным данным использовались алгоритмы нелинейной оптимизации, реализованные в пакете OptimizationNLopt. 4. Параметризация фармакодинамики ингибиторов вирусного размножения 4.1. Ингибиторы обратной транскрипции. Для описания действия ингибиторов обратной транскрипции (3TC, AZT) на скорость обратной транскрипции kRT использовалась следующая параметризация: , (4.1) где Ci - внутриклеточные концентрации i-го препарата, [IC50i] - значение концентрации i-го препарата, при которой исходная скорость kRT снижается на 50% (при применении только одного препарата), mi - значение параметра функции Хилла для i-го препарата; i ∈ {3TC,AZT}. Для идентификации значений параметров в уравнении (4.1) использовались экспериментальные данные по эффективности препаратов из статьи [9]. Данные представляют собой кривые эффективности, то есть зависимости эффективности лекарства в подавлении вирусного размножения от концентрации используемого препарата (при монотерапии). Под эффективностью ингибитора обратной транскриптазы i с концентрацией Ci понимается величина , (4.2) выражающаяся через функционал от решения модели Φinf = Φinf(Ci), равный вероятности инфицирования клетки, то есть доле инфицированных клеток в культуре. Вероятность инфицирования клетки оценивается с помощью стохастической версии модели на основе марковской цепи как вероятность интеграции в хромосому клетки как минимум одной вирусной ДНК за цикл репликации длительностью T = 36 ч. В культуре клеток отдельная клетка может быть инфицирована разным числом вирусных частиц [Vfree](t = 0), которое может быть описано распределением Пуассона: [Vfree](0) ∼ Poisson(a). (4.3) При значении параметра распределения Пуассона a = 0,8, вероятность продуктивного инфицирования клеток Φinf(0) ≈ 0,3, что соответствует условиям экспериментального метода, детали которого приводятся в статье [18] (без добавления лекарственных препаратов используемое в эксперименте количество вирусных частиц приводило к заражению приблизительно 30% клетокмишеней в культуре клеток). В работе [9] показано, что совместное действие препаратов 3TC и AZT осуществляется независимо, что позволяет параметризовать их совместное действие в виде произведения функций Хилла, как это сделано в уравнении (4.1). 4.2. Ингибитор протеаз. Для описания действия ингибитора протеазы (RTV) на скорость созревания kmat использовалась следующая параметризация: , (4.4) где CRTV - внутриклеточная концентрация RTV, [IC50RTV1],[IC50RTV2], mRTV1,mRTV2 - значения параметров произведения двух функций Хилла, подходящего для описания кривой эффективности препарата RTV, характеризующейся наличием двух фаз [17]. Для идентификации значений параметров в уравнении (4.4) использовались экспериментальные данные по эффективности RTV из статьи [9]. Для оценки эффективности ингибитора протеазы использовалась процедура, состоящая из двух стадий: первый этап (трансфекции), на котором добавлялось лекарство, в результате чего часть произведенных клетками вирусных частиц оказывалась не созревшей, и второй этап инфицирования этими вирусами культуры клетокмишеней для оценки доли инфицированных клеток. Таким образом, на первом этапе оценивалась доля полноценных созревших вирусных частиц ε(CRTV ), которые были сгенерированы при концентрации лекарства CRTV : (4.5) где используется функционал Φtotal = Φtotal(CRTV ), означающий суммарное количество произведенных за цикл репликации полноценных вирусных частиц, оцениваемый по решению детерминистической версии модели с фиксированным референсным начальным условием [Vfree(0)] = 4. На втором этапе оценивалась эффективность препарата через долю инфицированных клетокмишеней, так же как и для ингибиторов обратной транскриптазы, по формуле (4.2), однако с другим начальным условием стохастической версии модели: [Vfree](0) ∼ Poisson(a · ε(CRTV )), (4.6) где a = 0,8, а ε(CRTV ) определяется уравнением (4.5), что позволяет учесть то, что только полноценные созревшие вирусные частицы способны инфицировать клетки-мишени. 4.3. Параметризация функций управления. Задача идентификации параметров внутриклеточной фармакодинамики i-го препарата pi по экспериментальным кривым эффективности монотерапии ставилась как задача минимизации функционала квадратичных отклонений : pˆi = arg maxp, pij>0 =1 где pˆi - точечная оценка параметров, Φeff(Ci,k) и Φexpeff(Ci,k) - предсказанное моделью и наблюдаемое в экспериментах (медианное) значение эффективности препарата i с концентрацией Ci,k, соответственно. Результаты идентификации параметров модели эффективности монотерапии для каждого из трех препаратов представлены в таб. 2 и на рис. 2. Оценка неопределенности значений параметров, связанной с уровнем изменчивости экспериментальных данных, была выполнена методом параметрического бутстрепа. Анализ ансамбля кривых эффективности различных препаратов в клетках разных пациентов из статьи [9] позволяет предположить, что величины имеют нормальное распределение с дисперсией 0,0852 для фиксированной Ci,k. Задача оптимизации решалась повторно для различных кривых эффективности, сэмплированных из указанного распределения. В качестве интервальной оценки параметров приводятся 95%-е доверительные интервалы, рассчитанные как 2,5% и 97,5% перцентили полученных в рамках бутстрепа значений параметров. Полученные распределения параметров фармакодинамики 3TC и AZT близки к нормальным и симметричным относительно точечной оценки, а распределения и интервальные оценки параметров препарата RTV - менее симметричны. Кривая эффективности 3TC приближается не очень точно в области высоких концентраций препарата, что, при необходимости, можно устранить с помощью перехода к бифазовой параметризации в виде произведения двух функций Хилла с четырьмя параметрами, как это сделано для препарата RTV. Относительная неопределенность (отношение ширины доверительных интервалов к точечной оценке) значений параметров [IC50i] (связанных с расположением центра кривой эффективности), в основном, меньше, чем для параметров mi (связанных с формой кривой), за исключением параметров [IC50RTV1] и mRTV1, связанных с параметризацией формы кривой в области высоких концентраций препарата. На основе идентифицированной по экспериментальным данным модели внутриклеточной фармакодинамики препаратов можно получить функции управления u1,u2, использующиеся в модели системной динамики ВИЧ-инфекции, представленной в разделе 2. Функция u1 описывает влияние совместного действия препаратов на вероятность инфицирования клеток вирусными / Drug concentration, mg/L Рис. 2. Результат идентификации параметров модели внутриклеточной фармакодинамики по кривым эффективности монотерапии для трех препаратов (3TC, AZT, RTV). Предсказания модели представлены значениями функционала Φeff(Ci), соответствующими точечным оценкам параметров (сплошные линии) и 95%-м доверительным интервалам (полупрозрачные области). Для экспериментальных данных приведены медианные значения и оценка их неопределенности (стандартное отклонение), рассчитанные по оцифрованным данным из статьи [9]. Вертикальными линиями обозначены максимальные значения концентрации препаратов в крови согласно данным фармакокинетики из статьи [7]. Точечные и интервальные оценки параметров представлены в таб. 2. Fig. 2. Result of identifying the parameters of the intracellular pharmacodynamics model based on the monotherapy efficiency curves for three drugs (3TC, AZT, RTV). The model predictions are represented by the values of the Φeff(Ci) functional corresponding to the point estimates of the parameters (solid lines) and 95% confidence intervals (translucent areas). For the experimental data, the median values and their uncertainty estimate (standard deviation) are presented, calculated using the digitized data from [9]. The vertical lines indicate the maximum values of drug concentrations in the blood according to the pharmacokinetic data from [7]. Point and interval estimates of the parameters are presented in Tab. 2. Параметр / Parameter [IC503TC] [IC50AZT ] [IC50RTV1] [IC50RTV2] Точечная оценка / Point estimate 0,004 0,064 0,17 0,029 95%-й д. интервал / 95% c. interval (0,003, 0,005) (0,035, 0,093) (0,09, 0,3) (0,023, 0,043) Параметр / Parameter m3TC mAZT mRTV1 mRTV2 Точечная оценка / Point estimate 1,09 0,62 2,17 1,27 95%-й д. интервал / 95% c. interval (0,92, 1,28) (0,52, 0,7) (1,2, 5,4) (0,73, 1,65) Таб. 2. Точечные и интервальные оценки параметров внутриклеточной фармакодинамики. Tab. 2. Point and interval estimates of intracellular pharmacodynamic parameters. Рис. 3. Иллюстрация предсказанных значений управляющей функции u1 для разных концентраций препаратов 3TC и AZT, варьируемых в пределах наблюдаемых в крови концентраций при стандартном приеме лекарств. Справа приводится диапазон неопределенности (95%-е доверительные области) для отдельных кривых, связанный с бутстреп-распределением фармакодинамических параметров. Fig. 3. Illustration of predicted values of the control function u1 for different concentrations of 3TC and AZT, varying within the range of observed blood concentrations during standard drug therapy. The uncertainty range (95% confidence intervals) for individual curves, associated with the bootstrap distribution of the pharmacodynamic parameters, is shown on the right. частицами, а функция u2 - влияние на количество произведенной инфицированной клеткой новых полноценных вирусных частиц. Функция u1, таким образом, зависит от концентраций ингибиторов обратной транскриптазы 3TC и AZT: u1 = u1(C3TC,CAZT). В исходной работе [7] предполагалось, что функция u2 зависит только от концентрации ингибитора протеазы RTV, однако, как видно из схемы процессов внутриклеточной репликации (рис. 1), на количество созревших вирусных частиц должны влиять оба типа препаратов. Таким образом, в данной работе u2 = u2(C3TC,CAZT ,CRTV ). Значения u1,u2 рассчитываются следующим образом: u1(C3TC,CAZT) = 1- Φinf(C3TC,CAZT ), u2(C3TC,CAZT ,CRTV ) = 1- Φtotal(C3TC,CAZT ,CRTV ), Φinf(0,0) Φtotal(0,0,0) (4.7) где, как и ранее, функционал Φinf = Φinf(C3TC,CAZT ), означающий вероятность инфицирования клетки под действием лекарств, рассчитывается с помощью стохастической версии модели, а функционал Φtotal = Φtotal(C3TC,CAZT ,CRTV ), означающий суммарное число созревших за цикл репликации вирусных частиц под действием лекарств, рассчитывается на основе детерминистической версии модели. Иллюстрация предсказанных моделью значений управляющих функций u1,u2 от концентраций трех лекарственных препаратов представлена на рис. 3-4. Совместная терапия ингибиторами обратной транскриптазы приводит к эффективному снижению вероятности инфицирования клеток вирусными частицами (рис. 3). На рис. 4 показаны зависимости u2 для нескольких случаев: монотерапия препаратом RTV (слева) и препаратом 3TC (справа), а также добавление по одному других препаратов или добавление одновременно двух других препаратов в концентрации, равной Cmax/2 для данного лекарства. Комбинация нескольких препаратов позволяет достичь полного подавления размножения вирусных частиц в инфицированной клетке. 5. Модельная оценка эффективности стандартной терапии Для оценки эффективности стандартной терапии были использованы уравнения фармакокинетики Ci(t) рассматриваемых препаратов i ∈ {3TC,AZT,RTV } из работы [7], описывающие Рис. 4. Иллюстрация предсказанных значений управляющей функции u2 для разных концентраций трех лекарственных препаратов, варьируемых в пределах наблюдаемых в крови концентраций при стандартном приеме лекарств. Полупрозрачные диапазоны соответствуют 95%-м доверительным областям значений u2, связанным с бутстреп-распределением фармакодинамических параметров. Fig. 4. Illustration of predicted values of the control function u2 for different concentrations of three drugs, varying within the range of observed blood concentrations during standard drug therapy. The translucent ranges correspond to the 95% confidence intervals of the u2 values associated with the bootstrap distribution of the pharmacodynamic parameters. концентрацию препаратов в крови на интервале tl < t < tl+1 между их приемом: , (5.1) где tl - время l-го по счету приема i-го препарата с дозой Di, Fi - абсолютная биодоступность, - скорость абсорбции, - константа скорости выведения i-го препарата, выражающаяся через клиренс Cli и объем распределения Vci, Ci(t0) = 0. Параметры модели для трех лекарств приведены в работе [7] и соответствуют рекомендациям по приему этих лекарств, препараты принимаются дважды в день со стандартными дозами Di. Кинетика концентраций препаратов в крови Ci(t) в течение первых суток приема вместе с соответствующими значениями эффективности препаратов (управляющих функций u1(t),u2(t)), предсказанными внутриклеточной фармакодинамической моделью, показана на рис. 5. Течение ВИЧ-1 инфекции отличается разнообразием вариантов динамики (фенотипов инфекции), которые отражают отличия в иммунном статусе пациентов, эффективности контроля вирусной нагрузки, и скорости развития иммунодефицита. Эти различия проявляются и в отклике на лечебные воздействия, однако количественные характеристики и их связь с различиями в параметрах взаимодействия системы «ВИЧ - организм хозяина» могут быть изучены только с помощью математических моделей [19]. Рис. 5. Слева: кинетика концентраций препаратов в крови Ci(t) в течение первых суток приема. Справа: соответствующие значения эффективности препаратов (управляющих функций u1(t),u2(t)), предсказанные внутриклеточной фармакодинамической моделью. Для значений управляющих функций указаны 95%-е доверительные области, связанные со степенью неопределенности фармакодинамических параметров. Fig. 5. Left: kinetics of drug concentrations in the blood Ci(t) during the first day of therapy. Right: corresponding values of drug efficiency (control functions u1(t),u2(t)), predicted by the intracellular pharmacodynamic model. 95% confidence intervals associated with the degree of uncertainty of the pharmacodynamic parameters are shown for the control function values. Стандартный режим применения антиретровирусных препаратов не учитывает индивидуальных различий в течении инфекции у ВИЧ-инфицированных, которое может отклоняться от стандартного в сторону быстрого (категория быстрых прогрессоров) до медленного (категория непрогрессоров). С использованием модели системной динамики ВИЧ-1 инфекции нами исследованы характеристики эффективности по критериям снижения вирусной нагрузки (Y1 + Y2), повышения уровня Т-клеток (Y3) и выраженности побочных эффектов SE для данных трех вариантов динамики инфекции. Данным трем вариантам (фенотипам) течения инфекции соответствуют различающиеся наборы параметров модели [7]. В численных расчетах, представленных ниже, терапия начинается на стадии хронической инфекции при снижении уровня T-клеток ниже 350 клеток на мм3 (момент времени tstart). Считаем, что продолжение терапии целесообразно, пока уровень T-клеток поддерживается выше критического порога -200 клеток на мм3 (момент времени tend). Для оценки меры снижения вирусной нагрузки на протяжении применения терапии используется функционал интегральной вирусной нагрузки Интегральная выраженность побочных эффектов при неизменном (стандартном) режиме применения препаратов пропорциональна длительности терапии Texp. Рис. 6. Динамика ВИЧ-инфекции у типичных прогрессоров (уровень T-клеток и вирусной нагрузки). Начало терапии tstart обозначено темно-синей пунктирной линией. Момент времени tend, когда терапия перестает быть целесообразной, показан черной пунктирной линией. Доверительные области, связанные с неопределенностью параметров фармакодинамики, представлены полупрозрачными трубками. Fig. 6. HIV infection dynamics for typical progressors (T-cell and viral load levels). The start of therapy, tstart, is indicated by the dark blue dotted line. The point in time, tend, when therapy is no longer feasible, is shown by the black dotted line. Confidence regions associated with the uncertainty of the pharmacodynamic parameters are represented by translucent tubes. 5.1. Динамика инфекции у типичных прогрессоров. Динамика ВИЧ-инфекции у типичных прогрессоров показана на рис. 6. Стандартный режим терапии позволяет поддерживать уровень T-клеток выше необходимого уровня со сниженной вирусной нагрузки в течение Texp = 944 суток. Интегральная вирусная нагрузка за период Texp составляет 17,1 · 103 частиц·сутки/мм3, без терапии она составляла бы 35,1 · 103 частиц·сутки/мм3. 5.2. Динамика инфекции у быстрых прогрессоров. Динамика ВИЧ-инфекции у быстрых прогрессоров показана на рис. 7. Стандартный режим терапии позволяет поддерживать уровень T-клеток выше необходимого уровня со сниженной вирусной нагрузки в течение Texp = 922 суток. Интегральная вирусная нагрузка за период Texp составляет 15,8 · 103 частиц·сутки/мм3, без терапии она составляла бы 24,9 · 103 частиц·сутки/мм3. 5.3. Динамика инфекции у непрогрессоров. Динамика ВИЧ-инфекции у непрогрессоров показана на рис. 8. Стандартный режим терапии позволяет поддерживать уровень T-клеток выше необходимого уровня со сниженной вирусной нагрузки в течение Texp = 158 суток. Интегральная вирусная нагрузка за период Texp составляет 6,7 · 103 частиц·сутки/мм3, без терапии она составляла бы 14,3 · 103 частиц·сутки/мм3. В таб. 3 представлена сравнительная таблица характеристик эффективности терапии для трех фенотипов инфекции. Видно, что наибольшее снижение интегральной вирусной нагрузки реализуется у непрогрессоров, однако период стандартной терапии, позволяющий поддерживать Рис. 7. Динамика ВИЧ-инфекции у быстрых прогрессоров (уровень T-клеток и вирусной нагрузки). Начало терапии tstart обозначено темно-синей пунктирной линией. Момент времени tend, когда терапия перестает быть целесообразной, показан черной пунктирной линией. Доверительные области, связанные с неопределенностью параметров фармакодинамики, представлены полупрозрачными трубками. Fig. 7. HIV infection dynamics for rapid progressors (T-cell and viral load levels). The start of therapy, tstart, is indicated by the dark blue dotted line. The point in time, tend, when therapy is no longer feasible, is shown by the black dotted line. Confidence regions associated with the uncertainty of the pharmacodynamic parameters are represented by translucent tubes. Типичные прогресссоры / Typical progressors Быстрые прогрессоры / Rapid progressor Непрогрессоры / Nonprogressors Texp, сутки (days) 944 (935, 959) 922 (916, 932) 158 (157, 160) VAUC(C)/VAUC(0) 0,49 (0,48, 0,49) 0,63 (0,626, 0,639) 0,47 (0,46, 0,48) Таб. 3. Характеристики эффективности стандартной терапии для трех фенотипов инфекции. В скобках указаны 95%-е доверительные интервалы. Tab. 3. Efficiency characteristics of standard therapy for three infection phenotypes. 95% confidence intervals are shown in parentheses. концентрацию Т-клеток выше критического уровня, составляет всего 5 месяцев. Для быстрых прогрессоров, напротив, стандартный режим терапии приводит к наименьшему снижению интегральной вирусной нагрузки, однако позволяет поддерживать уровень Т-клеток выше необходимого 2,5 года. Более эффективное воздействие стандартного режима терапии наблюдается у типичных прогрессоров, с большим снижением вирусной нагрузки и более долгим поддержанием концентрации Т-клеток выше критического уровня. Рис. 8. Динамика ВИЧ-инфекции у непрогрессоров (уровень T-клеток и вирусной нагрузки). Начало терапии tstart обозначено темно-синей пунктирной линией. Момент времени tend, когда терапия перестает быть целесообразной, показан черной пунктирной линией. Доверительные области, связанные с неопределенностью параметров фармакодинамики, малы и визуально не различимы. Fig. 8. HIV infection dynamics for nonprogressors (T-cell and viral load levels). The start of therapy, tstart, is indicated by the dark blue dotted line. The point in time, tend, when therapy is no longer feasible, is shown by the black dotted line. Confidence regions associated with the uncertainty of the pharmacodynamic parameters are small and not visually distinguishable. 6. Выводы Актуальной задачей для лечения ВИЧ-1 инфекции является разработка персонализированных подходов к схемам применения антивирусных и иммуномодулирующих препаратов [11, 16]. В силу сложности и нелинейности процессов взаимодействия ВИЧ-1 и организма человека, необходимо построение механизменных моделей, учитывающих физические, химические и биологические процессы, опосредующие данное взаимодействие. В представленной работе впервые была выполнена идентификация параметров для функций, описывающих действие антиретровирусных препаратов внутри клетки. Для этого использовалась разработанная нами модель внутриклеточного размножения ВИЧ-1. Применение полученных параметризаций в модели системной динамики ВИЧ-1 инфекции позволило определить целесообразность использования стандартного режима антиретровирусной терапии в случае, когда динамика инфекционного заболевания качественно отличается от стандартной. Для типичных прогрессоров стандартный режим терапии на основе трех рассмотренных противовирусных препаратов (3TC, AZT, RTV) с использованием идентифицированных параметров фармакодинамики позволяет поддерживать уровень CD4+ T-клеток выше критического, равного 200 клеток/мм3, в течение 944 суток, таким образом отдаляя время наступления фазы СПИД на 2,7 два года с начала терапии, одновременно снижая при этом уровень интегральной вирусной нагрузки в 2 раза. Для быстрых прогрессоров стандартный режим терапии на основе трех рассмотренных противовирусных препаратов (3TC, AZT, RTV) с использованием идентифицированных параметров фармакодинамики позволяет поддерживать уровень CD4+ T-клеток выше критического в течение 922 суток, таким образом отдаляя время наступления фазы СПИД на 2,6 года, одновременно снижая при этом уровень интегральной вирусной нагрузки в 1,6 раза. Для непрогрессоров стандартный режим терапии на основе трех рассмотренных противовирусных препаратов (3TC, AZT, RTV) с использованием идентифицированных параметров фармакодинамики позволяет поддерживать уровень CD4+ T-клеток выше критического в течение 158 суток, таким образом отдаляя время наступления фазы СПИД почти на полгода, одновременно снижая при этом уровень интегральной вирусной нагрузки в более чем в два раза. Таким образом, результаты моделирования позволяют сделать вывод о том, что рассмотренный режим терапии оказывается наиболее эффективным для пациентов с неблагоприятным фенотипом динамики ВИЧ-инфекции. Анализ чувствительности модели ВИЧ-инфекции показал, что возможная вариабельность величин параметров фармакодинамики рассмотренных препаратов слабо влияет на изменчивость траекторий модели, т. е. динамику течения инфекции. Это свидетельствует о том, что используемая в стандартной терапии дозировка препаратов выбрана таким образом, чтобы их действие было в области максимальной эффективности процесса подавления соответствующих стадий размножения вируса. Можно предположить, что следствием этого могут быть побочные эффекты, уровень которых может быть снижен путем разработки персонализированных режимов терапии с другими концентрациями антиретровирусных препаратов. Результаты исследования указывают на необходимость учета различий в отклике организма на терапию по критерию эффективности и выраженности побочных эффектов. В целом, это актуализирует задачу подбора индивидуальных схем терапии с помощью методов оптимального управления на основе физиологически обоснованных моделей ВИЧ-1 инфекции в сочетании с корректным описанием фармакокинетики и фармакодинамики антивирусных препаратов.

About the authors

D. S. Grebennikov

Marchuk Institute of Numerical Mathematics of the Russian Academy of Sciences; Branch of Moscow Center of Fundamental and Applied Mathematics at INM RAS; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: dmitry.ew@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7315-193X
SPIN-code: 2896-3314
Scopus Author ID: 56841562500
ResearcherId: I-4310-2018
Moscow, Russia

A. I. Lyfenko

Lomonosov Moscow State University

Email: lyfenko2006@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8042-9389
ResearcherId: JMQ-0460-2023
Moscow, Russia

A. M. Timokhin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: data.sup@yandex.ru
Moscow, Russia

R. S. Savinkov

Marchuk Institute of Numerical Mathematics of the Russian Academy of Sciences; Branch of Moscow Center of Fundamental and Applied Mathematics at INM RAS; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: dr.savinkov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7404-8766
SPIN-code: 4812-4638
Scopus Author ID: 57189699479
ResearcherId: N-5539-2018
Moscow, Russia

G. A. Bocharov

Marchuk Institute of Numerical Mathematics of the Russian Academy of Sciences; Branch of Moscow Center of Fundamental and Applied Mathematics at INM RAS; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: g.bocharov@inm.ras.ru
ORCID iD: 0000-0002-5049-0656
SPIN-code: 8503-1588
Scopus Author ID: 6701431415
ResearcherId: T-1322-2017
Moscow, Russia

References

Supplementary files