Определение параметров математической модели иммунного ответа на ВИЧ

Полный текст

Введение Вирус иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ) - это ретровирус, который заражает CD4+ Т-хелперные клетки и макрофаги иммунной системы организма человека, вызывая системное заболевание, переходящее от острой фазы в хроническую. Хроническая фаза характеризуется развитием иммунодефицита, приводящего данное инфекционное заболевание к терминальной фазе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). ВИЧ-инфекция и СПИД относятся к числу наиболее серьезных проблем общественного здравоохранения в мире, затрагивающих людей всех демографических групп во всем мире [14]. Так, на сегодняшний день этот вирус унес 36.3 миллиона человеческих жизней [21]. Со времени обнаружения в 1987 г. первого россиянина, инфицированного ВИЧ, по 31 декабря 2021 г. общее число выявленных случаев ВИЧ-инфекции среди граждан Российской Федерации (подтвержденных в иммунном блоке) достигло по предварительным данным 1 562 570. На 31 декабря 2021 г. в стране проживало 1 137 596 россиян с лабораторно подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции, исключая 424 974 больных, умерших за весь период наблюдения (27,2%) [3]. Эпидемиология ВИЧ и проблемы общественного здравоохранения, такие как передача (динамика между хозяевами), остаются важными для изучения. Несмотря на множество успешных мероприятий в области общественного здравоохранения и клинических вмешательств с момента первого выявления ВИЧ-инфицированных пациентов в 1981 году, лечения по-прежнему нет, и эпидемия ВИЧ/СПИДа продолжает расти. Применяемые методы лечения ВИЧ-инфекции используют средства высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) [9], подавляющие процессы заражения и размножения вирусов, однако не приводящие к полноценному излечению, т. е. восстановлению функций иммунной системы. Важной задачей проводимых исследований являются эффективное использование и совершенствование антиретровирусных препаратов с целью снижения побочных эффектов, а также разработка принципиально новых подходов на основе методов иммунотерапии. Для их реализации необходимо более глубокое понимание поведения вирусной популяции внутри каждого хозяина, включая пути заражения, регуляция процессов иммунной защиты и эффекты лекарств. При анализе механизмов патогенеза ВИЧ-инфекции и решении задачи прогнозирования ее динамики с учетом индивидуального иммунного статуса пациента иммунологи и вирусологи сталкиваются целым рядом фундаментальных проблем. К ним относятся многовариантность режимов динамики патологических процессов, нелинейность регуляторных связей, гетерогенность и вариабельность популяций клеток врожденного и адаптивного иммунитета, мутация вирусов, формирование пула латентно-инфицированных клеток, в которых скрывается ВИЧ. Их исследование связано с разработкой и применением математических и компьютерных инструментов моделирования иммунных процессов. Математические модели могут помочь в количественной оценке параметров динамических физиологических и иммунологических процессов и соотнесении научных знаний об этих процессах с наблюдаемым поведением пациента. Математическое моделирование ВИЧ-1 инфекции в организме человека является одним из главных направлений математической иммунологии [8, 10, 16, 20]. В работах [4, 6, 7, 19] разработаны модели ВИЧ-инфекции и исследованы задачи оптимального управления. Целью данной работы является разработка новых подходов к изучению методами математического моделирования факторов иммунной защиты, определяющих наблюдаемые различия в течении и тяжести ВИЧ-инфекции по клиническим данным пациентов. 1. Математическая модель Для изучения динамики ВИЧ-инфекции исследована математическая модель из [5], которая является системой нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ) и описывает важные механизмы патогенеза ВИЧ-инфекции, такие как роль Т-клеток памяти CD4+ в формировании резервуара латентно инфицированных клеток, участие CD4+ Т-хелперных клеток в генерации Т-клеток памяти CD8+ и стимуляция антигенами, отличными от ВИЧ. Выбранная модель [5] характеризуется рядом важных свойств, выделяющих ее среди других классов моделей, которые позже были включены в некоторые из них [18]. В частности, данная математическая модель учитывает следующие клинически существенные особенности патогенеза инфекции: (1) роль CD4+ Т-клеток памяти как резервуара латентно инфицированных клеток, (2) участие активированных CD4+ Т-клеток в формировании ВИЧ-1 специфического ответа CD8+ Т-клеток киллеров и генерации клеток памяти, (3) влияние хронической иммунной активации. При этом существенно, что модель калибрована на основе клинических данных за длительные периоды наблюдения. Уравнения модели описывают популяционную динамику численности следующих компонент инфекционного процесса: клетки-мишени CD4+ Т-клетки (покоящиеся и активированные), зараженные клетки-мишени CD4+ Т-клетки (покоящиеся и активированные), ВИЧ-специфические цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты (эффекторы и клетки памяти). Моделируемые компоненты ВИЧ-инфекции перечислены в таб. 1. Таб. 1. Моделируемые характеристики инфекции. Состояние Размерность Описание T1 клетки/мкл-кровь неинфицированные активированные CD4+ T-клетки T2 клетки/мкл-кровь неинфицированные покоящиеся CD4+ T-клетки I1 клетки/мкл-кровь инфицированные активированные CD4+ T-клетки I2 клетки/мкл-кровь инфицированные покоящиеся CD4+ T-клетки VI РНК копии/мл-плазма инфекционный свободный вирус VNI РНК копии/мл-плазма неинфекционный свободный вирус E1 клетки/мкл-кровь ВИЧ-специфические CD8+ T-клетки эффекторы E2 клетки/мкл-кровь ВИЧ-специфические CD8+ T-клетки памяти Tab. 1. Modeled infection characteristics. State Dimension Description T1 cells/ml-blood uninfected activated CD4+ T cells T2 cells/ml-blood uninfected resting CD4+ T cells I1 cells/ml-blood infected activated CD4+ T cells I2 cells/ml-blood infected resting CD4+ T cells VI RNA copies/ml-plasma infectious free virus VNI RNA copies/ml-plasma noninfectious free virus E1 cells/ml-blood HIV-specific CD8+ T cell effectors E2 cells/ml-blood HIV-specific CD8+ memory T cells Математическая модель описывается следующей системой ОДУ: (1.1) (1.2) (1.3) (1.4) (1.5) (1.6) , (1.7) (1.8) со следующими начальными условиями: T1(0) = T10, T2(0) = T20, I1(0) = I10, I2(0) = I20, (1.9) VI(0) = VI0, VNI(0) = VNI0 , E1(0) = E10, E2(0) = E20. Уравнения системы ОДУ (1.1)-(1.8) описывают изменения концентраций соответствующих характеристик инфекции. Первое уравнение описывает динамику неинфицированных активированных CD4+ T-клеток под действием процессов естественной гибели, заражения ВИЧ и перехода в состояние покоя, появления в результате активации покоящихся клеток, представленных соответствующими слагаемыми в правой части уравнения. Второе уравнение для неинфицированных покоящихся CD4+ T-клеток учитывает действие процессов естественной гибели, заражения ВИЧ, перехода активированных клеток в состояние покоя, активации покоящихся клеток и поступления клеток предшественников из тимуса, соответственно. Третье уравнение описывает динамику инфицированных активно-продуцирующих ВИЧ CD4+ T-клеток, обусловленную следующими процессами: естественная гибель, появление в результате заражения активированных CD4+ T-клеток, переход в состояние покоя (латентной инфекции), активация латентно-инфицированных клеток и разрушение ВИЧ-специфическими эффекторными CD8+ T-клетками. Четвертое уравнение для латентно-инфицированных CD4+ T-клеток описывает вклад процессов естественной гибели, появление в результате заражения покоящихся CD4+ T-клеток, переход в активированное состояние. Пятое уравнение описывает изменение концентрации инфекционных ВИЧ, определяемую процессами их размножения в активно-инфицированных клетках, естественной деградации, расхода на заражение активированных и покоящихся CD4+ T-клеток. Шестое уравнение описывает динамику неинфекционных вирусных частиц с учетом процессов размножения в активированных зараженных клетках под действием антиретровирусных препаратов, блокирующих процесс созревания инфекционных вирионов, и деградации вирусных частиц. Динамика ВИЧ-специфических эффекторных CD8+ T-клеток описывается седьмым уравнением, в правой части которого рассматривается вклад следующих процессов: поступление из тимуса, антиген-индуцированное деление, антиген-индуцированный апоптоз, естественная гибель, дифференцировка в CD8+ T-клетки памяти, активация и деление покоящихся CD8+ T-клеток памяти. Динамика ВИЧ-специфических CD8+ T-клеток памяти описывается последним уравнением, определяется процессами дифференцировки эффекторных CD8+ T-клеток в клетки памяти, гомеостатической пролиферации CD8+ T-клеток памяти, естественной гибели и антигениндуцированной активацией CD8+ T-клеток памяти. Параметризация функций, описывающих эффект лечения, содержит параметры эффективности , а также функцию управления u(t), учитывающую фармакокинетику и фармакодинамику антиретровирусных препаратов. Параметры задают относительную эффективность ингибитора обратной транскриптазы (RTI) и ингибитора протеазы (PI), соответственно. Функция управления (лечения) описывает в единичном интервале обобщенный уровень антиретровирусных препаратов. 2. Описание данных и параметров Математическая модель (1.1)-(1.8) использовалась нами для решения обратной задачи по клиническим данным острой фазы ВИЧ-инфекции и далее, в течение года, до начала антиретровирусной терапии, когда имеет место стабилизация динамики вирусной нагрузки (ВН). Данные были взяты из статьи [13]. В данной работе проведен детальный анализ динамики уровня вирусной нагрузки и Т-клеточного иммунитета у группы пациентов. В таб. 2 представлены клинические показатели вирусной нагрузки и CD4+ T-клеток на миллилитр крови. Для решения задачи Коши (1.1)-(1.9) необходимы значения параметров модели, которые взяты (в качестве референтного набора) из [5] и приведены в таб. 3. Таб. 2. Значения показателей вирусной нагрузки (log10) и общие число CD4+ Tклеток для группы пациентов P1-P4. Tab. 2. Viral load values (log10) and total CD4+ T cell counts for patient group P1-P4. Период/Period Сутки /Day ВН P1 CD4 P1 ВН P2 CD4 P2 ВН P3 CD4 P3 ВН P4 CD4 P4 Прединфицирование /Preinfection 0 0.0 1200.0 0.0 750.0 0.0 650.0 0.0 610.0 0 Неделя/Week 11 5.89 890.0 5.8 610.0 5.95 450.0 3.9 695.0 1 Неделя/Week 18 7.96 600.0 7.0 450.0 7.3 300.0 5.9 450.0 2 Неделя/Week 25 6.3 420.0 5.98 290.0 6.9 480.0 6.1 605.0 3 Неделя/Week 32 5.91 550.0 4.9 620.0 4.1 550.0 4.0 580.0 4 Неделя/Week 39 5.87 520.0 3.95 590.0 3.9 470.0 3.95 560.0 6 Месяцев/Months 180 4.5 560.0 4.2 470.0 3.0 610.0 3.6 490.0 1 Год/Year 360 5.0 580.0 4.1 580.0 3.5 510.0 3.5 610.0 Таб. 3. Значения параметров для модели ВИЧ-инфекции. Параметр Значение Параметр Значение d1 0.02 сутки-1 δE1 0.1 сутки-1 δ 0.7 сутки-1 pT 1.2 d2 0.005 сутки-1 pE 3 0.34 ∈ [0, 1] 0 ∈ [0, 1] 0 сутки-1 0.008 сутки-1 bE2 k1 k2 λT 0.001 10-5 копии суткимл-плазма 10-9 копии суткимл-плазма 7 клетка aE 0.1 сутки-1 KS 0.01 сутки-1 0.005 сутки-1 0 ∈ [0, 1] 0.01 клетки суткимкл-кровь 100 мл-плазмакопии 0.005 сутки-1 NT λE Kγ Kb1 Kb2 Kd 100 клетки мл-плазмакопии мкл-кровь 0.001 мкл-кровь суткиклетка 10 мкл-кровьклетки 0.1 мкл-кровьклетки 100 мкл-кровьклетки 0.5 мкл-кровьклетки c 13 сутки-1 bE1 0.3 сутки-1 dE 0.25 сутки-1 Tab. 3. Parameter values for the HIV infection model. Parameter Value Parameter Value d1 0.02 day-1 δE1 0.1 day-1 δ 0.7 day-1 pT 1.2 d2 0.005 day-1 pE 3 0.34 ∈ [0, 1] 0 ∈ [0, 1] 0 day-1 0.008 day-1 bE2 k1 k2 λT 0.001 10-5 ml-plasmacopies day 10-9 ml-plasmacopies day 7 cell aE 0.1 day-1 KS γE 0.01 day-1 NT 100 copies ml-blood δE2 0.005 day-1 λE 0. 0 ∈ [0, 1] 0.01 ml-bloodcells day 100 mcl-plasmacopies 0.005 day-1 Kγ Kb1 Kb2 Kd 10 ml-bloodcells 0.1 mcl-bloodcells 100 mcl-bloodcells 0.5 mcl-bloodcells c 13 day-1 bE1 0.3 day-1 dE 0.25 day-1 3. Алгоритм выбора начального условия для прямой задачи В первую неделю после заражения (фаза эклипса) обнаружить вирус в организме человека невозможно, но инфекционный процесс развивается и вирус взаимодействует с клетками иммунной системы. При задании начальных условий нами сделаны следующие предположения: , • E2(0) = 0 (предполагается, что ВИЧ-специфические CD8+ Т-клетки памяти появляются после контакта с вирусом в организме). В норме у здорового человека количество CD4+ Т-клеток находится диапазоне от 600 до 1200 клеток на мл крови. В математической модели ВИЧ-инфекции описаны четыре группы CD4+ Т-клеток, которые никак не разделены при анализе биологического материала, поэтому необходимо найти оптимальное значение начальных условий. В таб. 2 для каждого пациента содержится информация о CD4-клетках и вирусной нагрузке u2(t) в момент времени t. Для математической модели эти значения представляются как суммы TCD4(t) = T1(t) + T2(t) + I1(t) + I2(t) и VL(t) = VI(t) + VNI(t). Чтобы адекватно воспроизвести раннюю фазу динамики ВИЧ, начальное условие задачи Коши записано в виде: 100 p p T1(0) = TCD4(0) · - , T2(0) = TCD4(0) · , I1(0) = 0, I2(0) = 0, 100 100 (3.1) λE VI(0) = v, VNI(0) = 0, E1(0) = , E2(0) = 0, δE1 где p ∈ {1,...,99}, v ∈ {10-2,...,10-15}. Значения p, v берутся такими, чтобы значение |log10 |TCD4(T)|-u1(T)|+|log10 |VL(T)|-u2(T)| было минимально. Функции TCD4(t) и VL(t) задаются после решения задачи Коши (1.1)- (1.8), (3.1) с параметрами из таб. 3 на временном интервале от 0 до T, который обозначает день, когда был обнаружен вирус. Из таб. 2 значение T = 11, что соответствует началу первой недели. Для численного решения прямой задачи использовалась явная схема Рунге-Кутты пятого порядка [17]. Полученные значения начальных условий (1.9) представлены в таб. 4. Таб. 4. Начальные условия для (P1)-(P4). Tab. 4. Initial conditions for (P1)-(P4). Пациент/Patient T10 T20 I10 I20 V10 V20 E10 E20 P1 156.0 1044.0 0.0 0.0 1e-18 0.0 0.01 0.0 P2 158.0 592.0 0.0 0.0 1e-18 0.0 0.01 0.0 P3 156.0 494.0 0.0 0.0 1e-18 0.0 0.01 0.0 P4 146.0 464.0 0.0 0.0 1e-17 0.0 0.01 0.0 4. Дисперсионный анализ чувствительности Для задачи (1.1)-(1.9) с начальными условиями из таб. 4 применен дисперсионный анализ чувствительности методом Соболя. Метод Соболя [2] основан на исследовании дисперсии наблюдаемой переменной модели, обусловленной случайным выбором параметров модели. Идея заключается в том, что метод разбивает дисперсию выходных данных модели или системы на слагаемые, которые можно отнести к входным данным (параметры модели) или их комбинациям. Это помогает получить не только чувствительность интересующей переменной модели или функционала от нее к отдельному параметру, но и дает возможность количественно оценить совместное влияние и чувствительность от взаимодействия между параметрами. Любую модель можно рассматривать как функцию Y = f(X), где X -вектор d неопределенных входных данных модели {X1,X2,...,Xd}, а Y -скалярное значение, которое выдает модель. Предполагается, что входные данные независимо и равномерно распределены внутри единичного гиперкуба, т. е. Xi ∈ [0, 1] для i = 1,2,... ,d. Это предположение не приводит к потере общности, (P1) (P2) (P3) (P4) Рис. 1. Изображения (P1)-(P4) иллюстрируют решение прямой задачи с данными из таб. 3 и 4. Красный цвет соответствует вирусной нагрузке VL, а синий TCD4. Точки в форме квадратов описывают данные из таб. 2. Fig. 1. Figures (P1)-(P4) illustrate the solution of the direct problem with the data from Tab. 3 and 4. The red color corresponds to the viral load VL, and the blue color TCD4. The square dots describe the data from Tab. 2. поскольку любое входное пространство может быть преобразовано в единичный гиперкуб. Тогда f(X) может быть разложено следующим образом: , где f0 - константа, fi - функции от Xi, fij - функции от Xi и Xj и т. д. Условием такого разложения является то, что все члены функциональной декомпозиции ортогональны: для k = i1,...,is. Это приводит к следующим выражениям с условными математическими ожиданиями: f0 = E(Y ), fi(Xi) = E(Y |Xi) - f0, fij(Xi,Xj) = E(Y |Xi,Xj) - f0 - fi - fj. Из данных соотношений следует, что fi отражает эффект изменения только Xi (известный как основной эффект Xi), а fij отражает эффект изменения Xi и Xj одновременно, дополнительный к эффекту их индивидуальных вариаций. Это известно как взаимодействие второго порядка. Слагаемые более высокого порядка имеют аналогичные определения. Дополнительно предполагая, что f(X) квадратично интегрируемо, функциональное разложение может быть возведено в квадрат и проинтегрировано, чтобы получить . Левая часть равна дисперсии Y, а члены правой части являются членами дисперсии, разложенными по множествам Xi. Учитывая это, приходим к выражениям для разложения величины дисперсии где | - - и т. д. Обозначение X∼i указывает на набор всех переменных, кроме Xi. Приведенная выше декомпозиция дисперсии показывает, как дисперсия выходных данных модели может быть разложена на слагаемые, относящиеся к каждому входному параметру, а также эффекты взаимодействия между параметрами. Индексы Соболя «упорядочены», при этом индексы первого порядка задаются выражением , характеризуя вклад в дисперсию выходной переменной или величину основного эффекта для параметра Xi. Таким образом, они измеряют эффект варьирования Xi отдельно, но усредненный по вариациям других входных параметров. Данный индекс чувствительности масштабируется величиной общей дисперсии, чтобы обеспечить следующую нормализацию: . Используя индексы более высокого порядка, можно составить представление о важности каждой переменной при определении выходной дисперсии. Однако когда число переменных велико, это требует оценки 2d - 1 индексов, что может быть слишком трудоемким с точки зрения вычислений. По этой причине используется показатель, известный как индекс общего эффекта, или индекс общего порядка: , который измеряет вклад в выходную дисперсию параметра, включая все дисперсии, вызванные его взаимодействиями любого порядка с любыми другими входными переменными. Для данной задачи были выбраны границы варьирования параметров следующим образом: если, иначе . Также фиксировались параметры, так как они отвечают за моделирование антиретровирусной терапии и иммунного ответа на инфекцию, не являющейся ВИЧ. При сэмплировании для пространства параметров использовался метод выборки квази-Монте-Карло, который использует последовательность с низким расхождением. Анализ чувствительности проводился на интервале времени (0,39) с числом точек N = 100. Результаты метода сначала были усреднены на интервале для каждого уравнения в отдельности. Затем усреднялись значения для каждого уравнения разных случаев начальных условий (P1)- (P4). Конечный результат усреднения представлен на рис. 2. Из гистограммы 2 видно, что наиболее чувствительными параметрами к изменению начальных данных являются m, отвечающий за интенсивность удаления I1 иммунными эффекторными клетками E1, и параметр NT , учитывающий количество копий РНК, полученных в ходе вирусного почкования. В ходе решения обратной задачи на это обращено внимание с помощью фиксирования параметра m и уменьшения интервала варьирования параметра NT . Рис. 2. Гистограмма иллюстрирует индекс общего порядка STi и индекс первого порядка Si для каждого параметра математической модели. Fig. 2. The histogram illustrates the total order index STi and the first-order index Si for each parameter of the mathematical model. 5. Постановка обратной задачи Обратная задача для системы (1.1)-(1.8), (3.1) заключается в идентификации параметров (перечисленных в таб. 3) по дополнительной информации [12]. При решении обратной задачи определялись следующие параметры: d2,aT ,c,NT ,λT . Введем дополнительные функции z1 и z2, которые описывают наблюдаемые переменные - CD4+ T-клетки и вирусную нагрузку - в момент времени t при заданном векторе параметров q: z1(t;q) = log10(|T1(t;q) + T2(t;q) + I1(t;q) + I2(t;q) + 1|), z2(t;q) = log10(|VI(t;q) + VNI(t;q) + 1|). Дополнительно введем функции, которые описывают значения CD4+ T-клеток и вирусной нагрузки VL в момент времени t. Для решения обратной задачи - для получения функций y1(t) и y2(t) по данным из таб. 2 - была проведена интерполяция. К данным CD4+ T-клеток была применена линейная интерполяция, а к данным вирусной нагрузки квадратичная интерполяция. Обратная задача состоит в том, чтобы найти в области допустимых значений параметров Q такой вектор параметров q, который бы для функционала J(q) давал минимальное значение: . Выбор функционала соответствует предположению о лог-нормальности ошибок измерений. 6. Описание расчетов Данные в таб. 2 представлены с интервалом времени 7 дней, где значения могут расти или убывать. Нами предложено разбить отрезок времени [0, 40] дней на 5 интервалов i1,...,i5. В каждом интервале будет решаться соответствующая обратная задача со своими начальными данными для системы ОДУ модели. Для минимизации целевого функционала J(q) использовался алгоритм эволюционных центров [15]. В качестве начального приближения q0 использовался вектор, составленный из значений таб. 3. Применение априорной информации об искомом решении позволяет повысить устойчивость работы алгоритма и восстановления параметров и сильно сократить количество итераций [1, 11]. Область допустимых значений Qi для каждого параметра qi выбиралась так, что если qi < 1.0, то Qi = [10-10,1.0], иначе. Алгоритм эволюционных центров является методом стохастической оптимизации, который сходятся к точке глобального минимума с некоторой вероятностью. При решении оптимизационной задачи алгоритм работал при размере шага ηmax = 2, количестве векторов для генерации центра масс K = 7, размере популяции N = 20. Для устойчивости алгоритма делался многократный рестарт и выбиралось минимальное по функционалу приближенное решение обратной задачи. Таб. 5. Значения параметров, полученные в ходе решения обратной задачи для случаев (P1)-(P4). Tab. 5. Parameter values obtained during the solution of the inverse problem for cases (P1)-(P4). P1 d2 0.035 0.036 0.038 0.005 0.005 λT 7 7 7 210.5 7 NT 100 1000 1000 1000 1000 c 13 0.1 2 2 2 aT 0.008 0.008 0.008 0.002 0.002 P2 d2 0.035 0.005 0.063 0.005 0.149 λT 7 7 7 165 7 NT 100 100 100 10 6 c 13 0.1 0.35 0.4 0.41 aT 0.008 0.008 0.00125 0.00125 0.00175 P3 d2 0.055 0.00113 0.00035 0.005 0.033 λT 7 7 3127 17.5 7 NT 100 227 50 150 175 c 13 0.1 0.13 5 13 aT 0.008 0.008 0.0002 0.002 0.00195 P4 d2 0.005 0.0087 0.005 0.001 0.001 λT 13 7 583.5 7 9.5 NT 100 5 5 10 11 c 13 0.05 0.05 8 9 aT 0.008 0.05 0.05 0.04 0.00141 7. Результаты решения обратной задачи Расчеты производились на языке программирования Julia. Оценки значений параметров модели, отражающие изменение интенсивности процессов в ходе развития инфекции для каждого из пациентов, представлены в таб. 5 и на рис. 4. (P1) (P2) (P3) (P4) Рис. 3. Изображения (P1)-(P4) иллюстрируют работу алгоритма с данными из таб. 2. Красный цвет соответствует вирусной нагрузке VL, а синий TCD4. Fig. 3. Figures (P1)-(P4) illustrate the algorithm’s operation with the data from the Tab. 2. The red color corresponds to the viral load VL, and the blue color to TCD4. Таб. 6. Погрешность измерений для случаев (P1)-(P4). Tab. 6. Measurement error for cases (P1)-(P4). Sp · tα P1 P2 P3 P4 TCD4 66.4 37.49 28.35 23.26 log10 VL 0.83 0.73 0.79 0.66 | | Восстановленное решение по параметрам, найденным из решения обратной задачи, представлено на рис. 3. Доверительный интервал, учитывающий неопределенность, связанную с положением тренда, и возможность отклонения от этого тренда, задается со значением надежности P = 0.95. В таб. 6 представлены значения погрешностей измерений, где среднеквадратическая ошибка среднего арифметического при n = 48, а tα - соответствующий коэффициент Стьюдента. Как видно из графиков, решение хорошо описывает начальную фазу распространения вируса в организме человека, а дальше улавливает характерный профиль данных. Заключение Одной из важнейших задач моделирования ВИЧ-инфекции является определение индивидуальных параметров реагирования иммунной системы на инфекцию по измеряемым клиническим данным пациентов, в частности - вирусной нагрузке и концентрации CD4+ T-клеток. Это важно для развития персонализированных подходов к терапии ВИЧ-инфекции. Рис. 4. Оценки значений параметров модели на различных фазах развития инфекции из таб. 5. Fig. 4. Estimates of the values of the model parameters at different phases of infection development from Tab. 5. Результаты идентификации параметров индивидуальной динамики ВИЧ-1 инфекции для четырех пациентов позволяют сформулировать следующие гипотезы об особенностях патогенеза у каждого из них: • Скорость продукции вирусов NT зараженными клетками у пациента P1 существенно выше, чем у стальных. • Скорость нейтрализации свободных вирусов c имеет тенденцию к значительному росту у пациентов Р3, Р4, что может быть связано с развитием гуморального иммунного ответа - нейтрализующих антител. • Скорость активации ВИЧ-инфицированных покоящихся CD4+ Т-клеток вирусов aT существенно выше у пациента Р4, что может отражать повышенный уровень хронической иммунной активации. • Скорость поступления наивных CD4+ Т-клеток λT из тимуса временно, но существенно, повышается у пациента Р3. • Скорость естественной гибели покоящихся CD4+ Т-клеток d2 в среднем выше у пациентов Р1, Р2. Следует отметить, что неполнота клинических данных, используемых для идентификации, не является ограничивающим фактором. Более детальные данные важны для уточнения оценок и доверительных интервалов для более широкого набора идентифицируемых параметров модели. В данной работе предложен возможный подход к решению этой задачи, связанный с декомпозицией задачи приближения на более простые подзадачи на меньших временных интервалах. Его реализация связана с уточнением начального условия и параметров для системы ОДУ. Разработан метод оптимизации целевого функционала согласия данных и модели, который улавливает общий тренд. Отметим, что чувствительным к шумам в исходных данных и выбросам в исходных данных является не предложенный алгоритм решения, а математическая модель, основанная на обыкновенных дифференциальных уравнениях. Поэтому предварительно для параметров математической модели проводится анализ чувствительности методом Соболя, чтобы выявить параметры, наиболее чувствительные к изменению начальных данных. После интерполяции данных временной интервал разбивается на подынтервалы, где с помощью алгоритма эволюционных центров производится подбор параметров системы дифференциальных уравнений, гладкое решение которой проходило бы через исходные точки данных. В дальнейшем планируется развитие компонент метода, которые помогут оценивать число латентно-инфицированных клеток и иммунного статуса пациентов. В целом, разработанный в данной работе подход к анализу параметров индивидуальной реакции пациентов на ВИЧинфекцию позволяет получить информацию об интенсивности вирусных и иммунных процессов и их вкладу в наблюдаемые различия динамики заболевания.

Об авторах

П. С. Сурнин

Институт математики им. С.Л. Соболева СО РАН

Email: p.surnin@internet.ru
Новосибирск, Россия

М. А. Шишленин

Институт математики им. С.Л. Соболева СО РАН

Email: m.a.shishlenin@mail.ru
Новосибирск, Россия

Г. А. Бочаров

Институт вычислительной математики им. Г.И. Марчука РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: g.bocharov@inm.ras.ru
Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы