Роль генетических дефектов гемостаза в патогенезе акушерской патологии

Полный текст

Введение

Уровень ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13) в организме контролируется чрезвычайно тщательно, поскольку нехватка металлопротеиназы ADAMTS13 может привести к возникновению тромбоцитопении и гемолитической анемии, вызывая различные клинические осложнения, включая тромбоз [1]. Тромбоцитопеническая пурпура считается редким, но смертельным заболеванием, характеризующимся своим агрессивным ходом. Причина этой патологии — дефект в металлопротеиназе ADAMTS13, отвечающей за расщепление фактора фон Виллебранда (vWF). ADAMTS13 — критически важный фермент, который синтезируется в звездчатых клетках печени (перисинусоидальных липоцитах Ито) [2].

Синдром Апшоу — Шульмана представляет собой врожденную форму тромботической тромбоцитопенической пурпуры, проявляющуюся под воздействием мутаций в гене ADAMTS13 [3]. Исследования с участием беременных женщин показали, что недостаточность ADAMTS13 может привести к увеличению случаев микротромбоза сосудов из-за задержки ультравысокомолекулярных мультимеров vWF в кровеносном русле [4]. Эта патология может возникнуть внезапно и увеличить риск смерти как матери, так и плода [5]. Подчеркивается важность регулярного мониторинга уровня ADAMTS13 для предупреждения рецидивов, ведь профилактика играет ключевую роль в предотвращении материнской и внутриутробной смертности [1, 2, 6].

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Половина женщин, страдающих от ТТР, беременны или проходят послеродовой период, согласно эпидемиологическим данным на 2023 год. Недавний межотраслевой метаанализ показал, что распространенность этого заболевания составляет 13 случаев на 1 миллион человек в Российской Федерации и 19 случаев на 1 миллион человек в Соединенных Штатах Америки [7, 8].

Патогенетический механизм ТТР может быть вызван дефицитом протеазы, обусловленным мутацией гена ADAMTS13 (синдром Апшоу  — Шульмана), или выработкой специфических ингибирующих аутоантител, что связано с иммунной аутоагрессией.

Строение ADAMATS13

ADAMTS13 — это важный белок, относящийся к семейству цинковых протеиназ и эксперссируемый в различных типах клеток, включая печеночные звездчатые клетки, тромбоциты, подоциты почек и нейроны головного мозга. Его наличие в плацентарном кровообращении может стать триггером для образования аутоантител у матери и привести к осложнениям беременности. Низкий уровень ADAMTS13 (<10 %) в сочетании с аутоантителами — частое проявление этого состояния. Генетическая форма заболевания также широко распространена [9–11].

ADAMTS13 имеет несколько белковых доменов [10, 12, 13]:

• сигнальный пептид, который обеспечивает секрецию, фолдинг и стабильность конформации ADAMTS13, взаимодействуя с мембранными фосфолипидами и белковыми компонентами внутри клеток;
• активный сайт VWF-A2, который расщепляет vWF в домене A2;
• спейсерный домен, который распознает vWF, увеличивая сродство ADAMTS13 к vWF;
• дезинтегриноподобный домен, который обеспечивает низкоаффинное связывание;
• повторы TSP1 дезинтегрина, которые опосредуют взаимодействия между белками внеклеточного матрикса;
• домен, богатый цистеином, который отвечает за прикрепление, например, к интегринам различных клеточных мембран;
• домены CUB, которые принимают участие в белок-белковых взаимодействиях с активными доменами и участвуют в секреции белка ADAMTS13.

Множество разнообразных мутаций в протеазе ADAMTS13 обнаруживается во всех ее доменах, вызывая синдром Апшоу — Шульмана путем нарушения секреции ADAMTS13 [14]. Существует более 120 известных мутаций, которые могут изменить активность этой протеазы, а также множество однонуклеотидных полиморфизмов. При некоторых из этих мутаций активность ADAMTS13 сохраняется на остаточном уровне, что приводит к более позднему началу заболевания. Научное сообщество также предполагает, что некоторые полиморфизмы взаимодействуют между собой, влияя на общую активность этой протеазы [12, 14]. Важнейшная и, вероятно, единственная функция ADAMTS13 заключается в разрушении мультимеров vWF [10].

Патогенез тромботической тромбоцитопенической пурпуры

В условиях повреждения сосуда и гемодинамического стресса физиологическая функция мультимерного vWF заключается в обеспечении адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу [9, 15, 16]. Множественные места связывания мультимерного vWF с Ib-рецепторами тромбоцитов обеспечивают значительное увеличение силы взаимодействия между ними, хотя аффинность отдельных субъединиц vWF к тромбоцитам крайне низкая [4]. То есть слабая способность связывания с тромбоцитами и отсутствие гемостатической активности характерны исключительно для низкомолекулярных фрагментов vWF, циркулирующих в системном кровотоке.

Мультимерные «ленты» vWF фиксируются на поверхности мембран эндотелиальных клеток благодаря одновременной секреции из телец Weibel-Palade Р-селектина и vWF. Таким образом, при полном отсутствии ADAMTS13 vWF постоянно находится в сверхкрупной мультимерной необработанной форме и микрососуды оказываются перекрыты гигантскими ультравысокомолекулярными комплексами vWF, которые привлекают на свою поверхность все возрастающее количество тромбоцитов, образуя блокирующие микрососудистое русло тромбоцитарные тромбы [4, 9, 16]. Исследования показали, что образование шизоцитов и фрагментация эритроцитов могут возникать вследствие микроангиопатии [11].

Ишемические повреждения, проявляющиеся такими первыми клиническими признаками USS, как острая микроангиопатия, отличающаяся тяжелой тромбоцитопенией [4, 11], микроангиопатической гемолитической анемией и сосудистыми микротромбами, играют ключевую роль в патогенезе акушерской патологии, так как плацента, как один из органов, подверженных воздействию этого состояния, также может быть повреждена [17, 18] (Рис. 1).

 

Рис. 1. Патогенез и клинические признаки тромботической тромбоцитопенической пурпуры ([3], с изменениями)

Fig.1. Pathogenesis and clinical signs of thrombotic thrombocytopenic purpura ([3], modified)

Гистопатологическое исследование плаценты может предоставить важные сведения о процессе тромбоза сосудов и характерной микроангиопатии при TTP [19, 20]. При использовании стандартного окрашивания гематоксилином и эозином гистопатология плаценты выявляет обтурационные изменения в кровотоке, чаще всего связанные с внутривенным тромбозом, который приводит к ишемическому некрозу ворсинок, образованию дистрофических диспротенинозов с отложениями фибриноида и участками межворсиновых кровоизлияний [18, 20, 21] (Рис. 2).

Анализ результатов гистохимических и иммуногистохимических методов, проведенных с применением трихромного окрашивания Массона и антител к цитокератинам (CTK) AE1/AE3, бета-хорионическому гонадотропину человека (β-ХГЧ) и гликопротеину CD31, позволил выявить высокую степень опасности данного состояния. Патология характеризуется наличием многочисленных инфарктов плаценты, представляющих угрозу как для здоровья плода, так и для матери. Существует вероятность развития осложнений, таких как преэклампсия, гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопения (HELLP-синдром). Гибель плода может произойти из-за индуцированной гипоксии [18, 20, 21].

Рис. 2. Гистопатология плаценты  ([20], с изменениями)

Fig. 2. Histopathology of the placenta  ([20], modified)

В доступной публикации описано, что патогистологический анализ образцов плацент женщин с ТТР выявил тромбоз, инфаркты и ремоделирование сосудистых стенок в ворсинках хориона и децидуальной оболочке, что указывает на нарушение кровоснабжения плода и матери, наблюдался синдром тромботического и микрососудистого повреждения [18, 20, 21].

В результате проведенного в Италии исследования было обнаружено, что патолого-гистологический анализ образцов плацент женщин с ТТР показал наличие синдрома тромботического и микрососудистого повреждения, что свидетельствует о нарушении кровоснабжения как у плода, так и у матери. В ворсинках хориона и децидуальной оболочке наблюдались тромбоз, инфаркты и ремоделирование сосудистых стенок. Анализ гистологических изменений в плацентах женщин с ТТР выявил наличие подострого тромбоза и обширных инфарктов паренхимы с интервиллозитом в ворсинках хориона. Эти изменения указывают на сосудистую мальперфузию плода (FVM) или материнскую сосудистую мальперфузию (MVM). Важно отметить, что плаценты контрольных женщин не демонстрировали гистологических изменений [18, 20, 21].

В паренхиме ворсинок хориона было проанализировано количество клеток Хофбауэра, которые являются фетальными макрофагами, для определения уровня воспаления плаценты. Однако не было обнаружено признаков воспалительных изменений [12, 20, 21].

Лечение и ведение пациенток с тромботической тромбоцитопенической пурпурой

Публикации, оценивающие вероятность развития TTP, указывают на сепсис, неоплазию, прием антикоагулянтных препаратов, трансплантацию органов и беременность как на основные факторы риска [1–3, 6, 17–19]. Физиологические и иммунологические изменения в период беременности могут быть причиной уникальных проявлений TTP, исследования в этой области требуют междисциплинарного подхода и участия специалистов различных областей — акушеров, гематологов, анестезиологов, врачей-лаборантов и неонатологов [1–3, 6, 17–19].

У женщин, рожавших редко, риск осложнений при акушерской форме ТТР значительно выше из-за уровня эстрадиола, который превышает показатели у тех, кто часто рожает [22]. Беременность и послеродовой период с точки зрения физиологии характеризуются как состояния прокоагуляции, что может способствовать возникновению острой ТТР. В период беременности изменения в системе гемостаза могут привести к гиперкоагуляции, однако эти изменения обычно нормализуются примерно через шесть недель после родов. В последние недели беременности наблюдается значительное увеличение концентрации vWF, в то время как уровень ADAMTS13 снижается начиная со второго триместра и восстанавливается только через несколько недель после родов. Важную роль в этом процессе играет эстрогенный контроль протеазы [1–3, 6, 17–19].

Осложнения, такие как задержка роста плода, преждевременные роды, гибель плода и инсульт у матери, часто возникают у пациенток и могут быть тяжелыми для женщины. Частота рецидивов в таких случаях достигает 100 % [5, 23, 24].

Важно оборудовать больницы современными технологиями для точного диагноза патологии ADAMTS13, так как это может спасти жизнь пациентке и ее ребенку [25]. Интеграция тестов на тропонин и D-димер в диагностический комплекс, а также определение активности ЛДГ и шизоцитов в периферической крови необходимы для оценки ишемии при TTP. Разработка простого руководства с алгоритмом дифференциальной диагностики была бы полезной для врачей. Однако ошибки в определении патологий ADAMTS13 могут привести к задержкам в принятии терапевтических решений, что особенно опасно для беременных [1–3, 6, 17–19, 25].

Лечение первой линии включает в себя применение плазмафереза и введение свежей или замороженной плазмы на основе клинических данных.

Для профилактики тромбоза необходимо использовать терапию низкомолекулярным гепарином (LMWH) во всех случаях. При риске кровотечения рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы [3, 26, 27].

Иммуносупрессия играет ключевую роль в лечении и достигается за счет применения глюкокортикостероидных препаратов или конкуретного ингибирования аутоантител к ADAMTS13 с помощью ритуксимаба в качестве начального этапа терапии [26–29].

Моноклональное антитело каплацизумаб, выделяемое из плазмы лам, предотвращает связывание vWF с тромбоцитами. Этот препарат специально одобрен для лечения ТТР на ранних стадиях еще только при введении методов фармакологической коррекции в практику терапии. Доказано, что каплацизумаб значительно ускоряет восстановление уровня тромбоцитов и уменьшает вероятность обострения [26, 28].

Муколитик N-ацетилцистеин способен разрушить дисульфидные связи в vWF, что приводит к уменьшению размера мультимеров, снижению протромботического потенциала и способности тромбоцитов к фатор-зависимой коагрегации. Однако на данный момент фармацевтические испытания проводились только на животных [26, 28].

При рассмотрении хирургического лечения была оценена возможность спленэктомии для пациентов с хроническим рецидивом. Усовершенствованные методики хирургических вмешательств, особенно лапароскопическая, значительно снижают риск возникновения осложнений, хотя ранее спленэктомия сопровождалась повышенным риском побочных эффектов [26, 28–30].

Для эффективного контроля состояния важно, чтобы врач учитывал уровень ADAMTS13 и реакцию пациентки на лечение. Интеграция телемедицинских методов диагностики и использование многопрофильного подхода становятся необходимыми для тщательного и постоянного акушерского ведения. Врач-неонатолог для оценки состояния новорожденного является необходимым звеном в течение третьего триместра беременности [26, 28].

Ключевое значение имеет наблюдение за последующими беременностями и ежемесячный мониторинг уровней ADAMTS13 для выявления возможных рецидивов [1, 2, 6, 18, 26, 28].

В современной ситуации возникают проблемы с определением последовательности действий при определении метода терапии, недостаточно информации для выбора наиболее оптимального подхода в лечении. Необходимость в междисциплинарных рекомендациях и новаторских методах становится все более актуальной, несмотря на ограничения в доступе к качественным данным о последних [1, 2, 6, 18, 26, 28].

Выводы

Для успешного исхода важно, чтобы акушеры и гинекологи были осведомлены о редком и смертельном заболевании, связанном с синдромом Апшоу — Шульмана — тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Правильная постановка диагноза, основанная на анализе ADAMTS13 и проведении соответствующих тестов, играет определяющую роль. Для предотвращения ошибок в диагностике настоятельно рекомендуется использование междисциплинарных подходов. Важен акцент на профилактике, включая контроль уровня ADAMTS13 в сыворотке крови при планировании беременности.

Необходимо учитывать, что при ТТР могут возникнуть долгосрочные осложнения, такие как ишемические инсульты, вторичные гипертонии, когнитивные отклонения, ишемическая болезнь сердца и ухудшение качества жизни.

В ближайшие годы беременность с синдромом Апшоу — Шульмана станет одним из ведущих направлений исследований в области акушерства. Для формирования терапевтических перспектив и определения новых методов лечения необходимо провести дальнейшие ассоциативные высококачественные исследования в будущем.

Об авторах

А. Б. Казумова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Автор, ответственный за переписку.
Email: aglaya.kazumowa@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-6481-6017
г. Москва, Российская Федерация

Н. В. Самбурова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: aglaya.kazumowa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4564-8439
SPIN-код: 9084-7676
г. Москва, Российская Федерация

Список литературы

Дополнительные файлы