Development of a Mathematical Model for the Design of a Bio-Artificial Liver

Full Text

Введение Биоискусственные органы представляют собой важную область современной медицины. Исследования в этой области направлены на разработку технологий, способных помочь пациентам с острой и хронической недостаточностью функций органов. Одним из ключевых направлений является разработка биоискусственной печени - устройства, способного выполнять основные функции естественной печени, такие как обработка токсинов, синтез белков и участие в метаболических процессах. Проблема нехватки донорской печени является важной и серьезной в медицине. Во мно-гих странах такой дефицит приводит к длительному ожиданию пациентов, что увеличивает риск осложнений и смертности. Около 10-15 % пациентов, находящихся в очереди на трансплантацию печени, умирают до получения необходимого органа. Несбалансированное соотношение между количеством нуждающихся в трансплантации пациентов и доступными донорскими органами подчеркивает важность поиска новых методов решения проблемы [1]. Построение математической модели для биоискусственной печени играет важную роль в исследованиях в этой области. Математические модели позволяют ученым и инженерам более глубоко понять основные процессы, происходящие в биоискусственной печени, и оптимизировать их работу [2]. Данная работа направлена на построение математической модели, отражающей основные биохимические и физиологические процессы, происходящие в биоискусственной печени, включая в себя моделирование уровня метаболитов, диффузии токсинов и синтеза белков [3]. Литературный обзор подкрепляет актуальность данной темы и освещает предыдущие исследования в области математического моделирования биоискусственной печени. Исследование включает в себя разработку математических уравнений, их валидацию и разработку методов численного моделирования. Полученные результаты будут иметь потенциал для применения в медицинской практике и могут привести к улучшению технологий создания биоискусственных органов [4]. 1. Методы и материалы 1.1. Метод создания биоискусственной печени Биоискусственная печень - это относительно новое направление биотехнологии, преследующее цель создания функционирующего органа, который бы мог заменить или поддержать работу собственной печени человека. Это поле исследований стоит во главе прорывов в области лечения заболеваний печени [5]. Создание биоискусственной печени является сложной задачей из-за множества функций, выполняемых печенью, включая очищение крови от токсинов, синтезирование белков и регулирование обмена веществ. Видение предполагаемых сложностей и способов их преодоления дает возможность создания реалистичной рабочей модели, которую можно использовать для поддержки или восстановления функций печени у пациентов [6]. Способы создания биоискусственной печени: 1) использование стволовых клеток. Один из подходов к созданию биоискусственной печени - это использование стволовых клеток. Эти клетки способны дифференцироваться в любые типы клеток в организме, включая клетки печени. Ученые могут взять стволовые клетки из тканей пациента или донора, взрастить их в лаборатории и специально стимулировать дифференциацию в гепатоциты, основные функциональные клетки печени; 2) тканевый инжиниринг. Другой подход заключается в использовании техники тканевого инжиниринга для создания функционального аналога печени. Он включает склеивание клеток печени (гепатоцитов) в определенных пропорциях и структурах с использованием биосовместимых материалов, чтобы имитировать естественную архитектуру печени; 3) 3D-печать. 3D-печать органов стала реальностью благодаря последним достижениям в области биопечати. Рабочее пространство 3D-принтера, как правило, наполняется гелем, содержащим стволовые клетки или гепатоциты, и затем принтер строит трехмерный объект, точно высаживая клетки по указанным координатам; 4) использование перфузии печени. Еще одним подходом может быть использование перфузии печени - техники, при которой кровь или раствор прокачиваются через печень или ее часть, что позволяет поддерживать жизнеспособность органа и стимулировать его функционирование в условиях искусственной среды. Каждый из этих подходов имеет свои собственные вызовы и лимиты. Но благодаря их сочетанию ученые надеются сделать прорыв в создании биоискусственной печени, которая могла бы быть использована в клинической практике для лечения пациентов с заболеваниями печени, связанными с дефицитом функции этого органа. Современные технологии и исследования уже позволяют смотреть на это с оптимизмом [7]. 1.2. Конструкция биореактора Биореакторы играют ключевую роль во многих областях науки и технологии, включая биологию, химию и биотехнологии. Они используются для воспроизведения натуральных биологических процессов в контролируемой среде для получения конкретных продуктов. Биореакторы могут использоваться в процессах ферментации, культивирования клеток, биоинженерии и многих других сферах [8]. Структура биореактора. Общая структура биореактора, как правило, включает следующие основные компоненты: 1. Резервуар - это основная часть биореактора, в котором происходит биологический процесс. Размер и форма резервуара могут изменяться в зависимости от конкретных потребностей. Резервуары могут быть изготовлены из стали, стекла или специальных пластиков, которые устойчивы к коррозии и воздействию биологически активных веществ. 2. Смеситель. Для эффективного прохождения биологических процессов важно обеспечить однородность среды внутри резервуара, поэтому в конструкции биореактора используется система для перемешивания, которая также способствует переносу веществ и тепла. 3. Система подачи воздуха. Подача воздуха или других газов важна для поддержания жизнедеятельности микроорганизмов и клеток в биореакторе. Она может регулироваться в зависимости от требований к кислороду и pH среды. 4. Температурный регулятор. Поддержание оптимальной температуры очень важно для эффективного ведения биологических процессов. 5. Система контроля. Современные биореакторы оснащены автоматическими системами контроля, которые мониторят и регулируют такие параметры, как температура, давление, скорость перемешивания и pH [9]. 1.3. Типы биореакторов Существует множество типов биореакторов, каждый из которых имеет свою специфическую конструкцию в зависимости от конкретных задач. Степлерные биореакторы - это самые простые биореакторы, в которых культура микроорганизмов выращивается в батч-режиме. Федбатч-биореакторы. Они представляют собой модификацию батч-реакторов, в которых подается дополнительная питательная среда для поддержания биологического процесса. Континуальные биореакторы. В этих биореакторах процесс продолжается без перерыва, при этом питательная среда постоянно подается, а продукция постоянно удаляется. Мембранные биореакторы. Эти биореакторы используют мембраны для сепарации клеток от питательной среды или продуктов [10]. Однако независимо от типа биореактора, его конструкция должна обеспечивать простоту в использовании, легкость в обслуживании и возможность масштабирования для коммерческого использования. Создание оптимальной конструкции биореактора требует тщательного планирования и проектирования [11]. 1.4. Способы построения модели 1. Моделирование биохимических процессов. Использование уравнений, описывающих основные биохимические реакции, происходящие в печени. Это может включать моделирование метаболитов, синтез белков, обмен веществ и т. д. [12]. 2. Моделирование переноса массы и тепла. Разработка математических уравнений, учитывающих перенос токсинов, метаболитов и других веществ через биоискусственную печень, а также равновесие тепла в системе. 3. Моделирование динамики клеток и тканей. Учет процессов, происходящих на микроуровне, включая взаимодействие клеток, диффузию веществ и рост тканей. 4. Инженерные модели. Разработка моделей, основанных на инженерных принципах, таких как гидравлика, термодинамика и механика материалов, для описания работы биоискусственной печени. 2. Моделирование 2.1. Построение математической модели Биосовместимые устройства искусственной печени (БИП) работают на стыке медицинских и инженерных дисциплин, и их функционирование включает в себя использование ряда алгоритмов для обеспечения эффективной обработки крови и поддержания гомеостаза в организме. Робастная система алгоритмов функционирования БИП должна удовлетворять различным требованиям, учитывая индивидуальные особенности пациентов и динамические изменения их состояния [13]. Такая система алгоритмов функционирования БИП может включать алгоритмы для диагностики дефектов устройства, обнаружения аномальных ситуаций, а также алгоритмы, обеспечивающие безопасное прекращение работы в случае возникновения серьезных проблем [14]. Методы и приемы контроля и коррекции работы БИП, включая адаптивные алгоритмы, могут обеспечить эффективную и безопасную работу устройства в различных клинических ситуациях. Таким образом, робастная система алгоритмов функционирования БИП включает в себя широкий спектр методов, алгоритмов и протоколов, направленных на обеспечение надежной и безопасной работы искусственной печени в различных клинических условиях [15]. Основные параметры: 1. Коэффициент диффузии (D) - определяет интенсивность диффузии вещества в клетках печени. 2. Размер области (L) - размер пространственной области, в которой моделируется процесс. 3. Время моделирования (T) - общее время моделирования процесса. 4. Количество функционирующих клеток печени (cells) - количество клеток печени в начальном состоянии. 5. Уровень сахара в крови (sugarLevel) - концентрация сахара в крови. 6. Скорость потока крови (bloodFlow) - скорость потока крови, проходящего через печень. 7. Масса печени (liverMass). 8. Скорость метаболизма (metabolismRate) - скорость метаболизма клеток печени. Эти параметры влияют на характеристики и динамику моделируемого процесса в системе биоискусственной печени [16]. Приведенный код (Приложение) представляет собой математическую модель для построения биоискусственной печени. В данной модели используются различные параметры, такие как коэффициент диффузии, размер области, время моделирования, количество функционирующих клеток печени, уровень сахара в крови, скорость потока крови, масса печени и скорость метаболизма. Как результат, система должна быть устойчива к помехам [17]. Сначала в коде задаются параметры модели, такие как коэффициент диффузии (D), размер области (L), время моделирования (T), количество функционирующих клеток печени (cells), уровень сахара в крови (sugarLevel), скорость потока крови (bloodFlow), масса печени (liverMass) и скорость метаболизма (metabolism Rate). Затем определяются параметры дискретизации (nx - количество узлов по пространственной сетке, nt - количество временных шагов), а также рассчитываются шаги по времени и пространству (dx, dt) [18]. После инициализируется начальное состояние системы - концентрация клеток в каждом узле пространственной сетки. В цикле времени происходит расчет изменения концентрации клеток с использованием уравнения диффузии. На каждом временном шаге происходит обновление состояния каждой клетки на основе диффузии, потока крови и метаболизма. При этом учитываются влияние соседних клеток, скорость кровотока и метаболизма в каждом узле пространственной сетки. После расчета изменения концентрации клеток в каждом узле пространственной сетки происходит обновление текущего состояния системы, а итерация по времени продолжается до достижения заданного времени моделирования [19]. График (рис. Результат моделирования) показывает, как со временем клетки печени, изначально сконцентрированные в центре области, диффундируют, и как их концентрация изменяется из-за влияния кровотока и метаболизма. В каждый момент времени можно наблюдать, как пик концентрации в центре уменьшается и ширится, в то время как концентрация клеток в других узлах области увеличивается. Таким образом, данный код позволяет моделировать процессы диффузии клеток печени с учетом влияния кровотока и метаболизма на изменение их концентрации в пространстве в течение определенного временного интервала. Конечная цель этой модели связана с изучением влияния различных параметров, таких как скорость кровотока или уровень метаболизма, на распространение клеток печени. Такие модели могут быть полезны как для понимания физиологических процессов, так и разработки методов лечения и медикаментов, в частности для предсказания эффективности препаратов на изменение концентрации клеток. Также данные модели могут быть использованы для симуляции различных патологических состояний печени, чтобы изучать их влияние на процессы диффузии клеток и предсказывать результаты таких состояний. Количество временных шагов / Number of time stepsКоличество узлов по пространственной сетке / The number of nodes in the spatial gridИзображение выглядит как текст, линия, диаграмма, снимок экрана Автоматически созданное описание Результат моделирования И с т о ч н и к: выполнено А.С. Ганьшиным в программе MATLAB The result of the simulation S o u r c e: done by A.S.Ganshin in MATLAB software Кроме того, дополнительные возможности могут включать в себя учет изменений в структуре печени, например, при заболеваниях, а также моделирование воздействия различных лекарственных препаратов на эти процессы. Интеграция таких моделей с экспериментальными данными может помочь улучшить наше понимание биологических процессов и разработать более эффективные подходы к лечению печени и других заболеваний. Таким образом, данный код может служить основой для различных исследований в области биологии, медицины и фармакологии и имеет потенциал для разработки новых методов лечения и понимания физиологических процессов в организме [20]. Заключение Конструирование математической модели для построения биоискусственной печени представляет собой сложную и многоаспектную задачу. Оно включает в себя учет различных процессов, происходящих на различных уровнях: от клеточного и тканевого до биохимического и инженерного. Проведение моделирования биохимических процессов необходимо для описания основных метаболических реакций и понимания работы печени на молекулярном уровне. Моделирование переноса массы и тепла играет ключевую роль в понимании как транспортировки веществ, так и общей термодинамики системы. Моделирование динамики клеток и тканей необходимо для изучения роста и взаимодействия тканей на микроуровне. Однако использование каждого из этих подходов по отдельности может быть недостаточно для полного понимания работы биоискусственной печени. Именно поэтому ученые часто прибегают к комбинированным подходам, которые совмещают различные методики математического моделирования, чтобы создать более совершенные и сложные модели, охватывающие разные аспекты функционирования биоискусственной печени. Таким образом, математическое моделирование является неотъемлемым элементом разработки новых технологий в области создания биоискусственных органов и обеспечивает жизненно важное понимание сложных взаимосвязей и процессов, происходящих в биоискусственной печени. Приложение Параметры моделирования % Параметры D = 1e-6; % Коэффициент диффузии L = 1; % Размер области T = 500; % Время моделирования cells = 50; % Количество функционирующих клеток печени sugarLevel = 5.5; % Уровень сахара в крови (ммоль/л) bloodFlow = 30; % Скорость потока крови (мл/с) liverMass = 1.5; % Масса печени (кг) metabolismRate = 0.1; % Параметры дискретизации nx = 100; % Количество узлов по пространственной сетке nt = 500; % Количество временных шагов % Расчет шагов по времени и пространству dx = L/nx; dt = T/nt; % Начальное состояние c = zeros(nx,1); % концентрация c(round(nx/2)) = cells; % Количество здоровых клеток в середине области % Шаблон для цикла времени for t = 1:nt % Скопируем текущее состояние во временную переменную c_old = c; % Обновляем состояние каждой клетки на основе диффузии и потока крови for i = 2:nx-1 dc = D * dt/dx^2 * (c_old(i+1) - 2*c_old(i) + c_old(i-1)); bloodFlowEffect = bloodFlow / liverMass / sugarLevel; metabolismEffect = metabolismRate * dt; c(i) = c_old(i) + dc - dt * bloodFlowEffect * c_old(i) - metabolismEffect * c_old(i); end % Анимировать процесс if mod(t,10) == 0 plot(c); pause(0.1); end end xlabel('Количество узлов по пространственной сетке'); ylabel('Количество временных шагов');

About the authors

Alexey S. Ganshin

RUDN University

Email: 1042210064@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0003-3582-4889

Postgraduate student of the Department of Mechanics and Control Processes, Academy of Engineering

6 Miklukho-Maklaya St, Moscow, 117198, Russian Federation

Denis A. Andrikov

RUDN University

Author for correspondence.
Email: andrikovdenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0359-0897
SPIN-code: 8247-7310

Ph.D. in Technical Sciences, Associate Professor of the Department of Mechanics and Control Processes, Academy of Engineering

6 Miklukho-Maklaya St, Moscow, 117198, Russian Federation

References

Supplementary files