Relevance. Intronic enhancers are cis-regulatory DNA elements located within introns of protein-coding or non-coding genes. Although introns were historically regarded mainly as non-coding interruptions removed during pre-mRNA splicing, contemporary functional genomics has shown that they are repositories of regulatory information. Intronic enhancers can control the expression of their host genes, neighboring genes, or even distant genes. Their activity is usually cell-type-specific and is associated with open chromatin, transcription-factor binding, enhancer-associated histone modifications such as H3K4me1 and H3K27ac, recruitment of coactivators, enhancer-promoter looping, and in many cases transcription of enhancer RNAs. Results and discussion. This article reviews the biological significance of intronic enhancers with particular attention to two areas: tissue differentiation and disease. During differentiation, intronic enhancers integrate lineage-determining transcription factors, developmental signals and determine tissue specificity. They contribute to hematopoietic, endothelial, muscle, adipocyte, neuronal, and immune-cell identity by controlling the timing, intensity, and specificity of gene expression. In disease, intronic enhancers are vulnerable sites for pathogenic single-nucleotide variants, insertions, deletions, copy-number changes, epigenetic disruption, and aberrant enhancer hijacking. Examples include GATA2 enhancer mutations in immunodeficiency and myeloid malignancy predisposition, FTO intronic variants affecting IRX3/IRX5 regulation in obesity, and oncogenic enhancer activation near TAL1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Conclusion. Thus intronic enhancers should not be treated as secondary regulatory elements merely because they lie inside genes. Instead, they represent a major layer of genome regulation, connecting non-coding variation to developmental biology, complex traits, and disease mechanisms. Their study is increasingly important for precision medicine, functional interpretation of genome-wide association studies, and future enhancer-targeted therapeutic strategies.
Актуальность. Интронные энхансеры - это цис-регуляторные элементы ДНК, локализованные внутри интронов генов, кодирующих белки, либо внутри интронов некодирующих генов. Хотя интроны исторически рассматривались в основном как не кодирующие последовательности, удаляемые во время сплайсинга пре-мРНК, современные данные функциональной геномики показали, что они являются регуляторами транскрипции. Интронные энхансеры могут контролировать экспрессию своих генов, соседних или даже дальних генов. Их активность обычно специфична для каждого типа клеток и ассоциирована с открытым хроматином, связыванием транскрипционных факторов, энхансер-ассоциированными метками гистона, такими как H3K4me1 и H3K27ac, рекрутированием коактиваторов, формированием петлей между энхансером и промотором, и во многих случаях транскрипцией энхансерной РНК (эРНК). Результаты и обсуждение. Эта статья рассматривает биологическую значимость интронных энхансеров, уделяя особое внимание двум областям: дифференциации тканей и заболеваниям. Во время дифференциации интронные энхансеры интегрируют факторы транскрипции, определяющие направление развития, регуляторные сигналы и формируют тканеспецифичность. Они способствуют формированию идентичности клеток гемопоэза, эндотелия, мышц, адипоцитов, нейронов и иммунной системы, контролируя время, интенсивность и специфику экспрессии генов. При заболеваниях в интронных энхансерах обнаруживаются одиночные нуклеотидные замены, вставки, делеции, изменения числа копий, эпигенетические нарушения и аномальный перехват энхансера. Примеры включают мутации энхансера GATA2 при иммунодефицитах и предрасположенности к миелоидным злокачественным опухолям, интронные варианты гена FTO, влияющие на регуляцию IRX3/IRX5 при ожирении, и онкогенный активатор энхансера возле TAL1 при остро-клиническом лимфобластном лейкозе Т-клеток. Выводы. Интронные энхансеры не следует рассматривать как вторичные регуляторные элементы лишь потому, что они располагаются внутри генов. Они скорее представляют собой важные элементы регуляции генома, связывающие не кодирующую вариацию с развитием, сложными признаками и механизмами заболеваний. Их изучение становится все более важным для прецизионной медицины, функциональной интерпретации исследований ассоциаций генома на уровне всего генома (GWAS) и будущих стратегий терапии, нацеленных на энхансеры.