RUDN Journal of MedicineRUDN Journal of MedicineВестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина2313-02452313-0261Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba (RUDN University)3972010.22363/2313-0245-2024-28-1-265-281ZRPYXIIMMUNOLOGYИММУНОЛОГИЯResearch ArticleImmunopathogenic features of hemorrhagic fever with renal syndrome as criteria for early immunodiagnosticsИммунопатогенетические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом как критерии ранней иммунодиагностикиhttps://orcid.org/0000-0002-2528-00912195-3768IvanovMichail F.ИвановМ. Ф.m.f.ivanov@samsmu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8194-24198025-8611BalmasovaIrina P.БалмасоваИ. П.m.f.ivanov@samsmu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5710-30768207-7835MalovaElena S.МаловаЕ. С.m.f.ivanov@samsmu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6177-84873061-8265KonstantinovDmitriy Yu.КонстантиновД. Ю.m.f.ivanov@samsmu.ruSamara State Medical UniiversityСамарский государственный медицинский университетRussian University of MedcineРоссийский университет медициныReaviz Medical UniversityМедицинский университет «Реавиз»29062024282CARDIOLOGYКАРДИОЛОГИЯ26528129062024Copyright ©; 2024, Ivanov M.F., Balmasova I.P., Malova E.S., Konstantinov D.Y.Copyright ©; 2024, Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Малова Е.С., Константинов Д.Ю.2024Ivanov M.F., Balmasova I.P., Malova E.S., Konstantinov D.Y.Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Малова Е.С., Константинов Д.Ю.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://journals.rudn.ru/medicine/article/view/39720

Relevance. Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) is a natural focal viral infection with a high probability of severe course, the possibility of death, a long recovery period after infection, low effectiveness of therapy and vaccine prevention. In the Russian Federation, HFRS is most often caused by the Puumala orthohantavirus. The aim of the study — to evaluate the immunophenotypic composition of lymphocytes and cytokine profile in the blood of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome in comparison with acute respiratory viral infections and with the prospect of developing immunological criteria for early diagnosis of HFRS. Matherials and Methods. There were examined the blood of 24 patients with a verified diagnosis of HFRS who were hospitalized in the infectious diseases department of the Samara Medical University Clinics and admitted in the first days of the disease, 18 patients with acute respiratory viral infections of established etiology, as well as 15 healthy people. Results and Discussion. Analysis of the results of lymphocyte phenotyping and cytokine levels in the blood revealed that the percentage of B lymphocytes in the blood was >12.6 %, cytotoxic CD8+ T lymphocytes expressing the activating lectin receptor NKG2D (CD3+CD8+CD314+), >25 %, regulatory T cells with CD3+CD4+FoxP3+ phenotypes >7.8 % and CD3+CD8+FoxP3+ >9.5 %, as well as IL-6 >24 pg/ml, TNFß >55 pg/ml, IL-10 <11.3 pg/ml with high diagnostic significance, judging by the results of ROC analysis, indicates in favor of GLPS, but not ARVI. Conclusion. The results obtained can be used as criteria for early immunodiagnosis of HFRS. The development of a new hypothesis on the mechanism of CD8+  immunological memory formation may contribute to the discovery of new potential targets for HFRS immunotherapy and the creation of new principles for the production of vaccine preparations for the prevention of this disease.

Актуальность. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) — природно-о чаговая вирусная инфекция с высокой вероятностью тяжелого течения, возможностью летального исхода, длительностью периода восстановления после инфекции, низкой эффективностью терапии и вакцинопрофилактики. На территории Российской Федерации ГЛПС чаще всего вызывается ортохантавирусом Пуумала. Цель исследования. Оценка иммунофенотипического состава лимфоцитов и цитокинового профиля в крови пациентов с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в сравнении с острыми респираторными вирусными инфекциями и с перспективой разработки иммунологических критериев для ранней диагностики ГЛПС. Материалы и методы. Исследованию подвергалась кровь 24 пациентов с верифицированным диагнозом ГЛПС, находившихся на стационарном лечении в инфекционном отделении клиник Самарского медицинского университета и поступивших в первые дни заболевания, 18 пациентов с ОРВИ установленной этиологии, а также 15 здоровых людей. Результаты и обсуждение. Анализ результатов фенотипирования лимфоцитов и уровня цитокинов в крови позволил установить, что процентное содержание в крови В-лимфоцитов >12,6 %, цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих активирующий лектиновый рецептор NKG2D (CD3+CD8+CD314+), >25 %, регуляторных Т-клеток с фенотипами CD3+CD4+FoxP3+ >7,8 % и CD3+CD8+FoxP3+ >9,5 %, а также ИЛ-6 >24 пг/мл, ФНОβ >55 пг/мл, ИЛ-10 <11,3 пг/мл с высокой диагностической значимостью, судя по результатам ROC-анализа, свидетельствует в пользу ГЛПС, но не ОРВИ. Сопоставление результатов исследования с данными литературы подтвердило оригинальность полученных данных по фенотипированию лимфоцитов и позволило развить гипотезу об иммунопатогенетическом значении наблюдаемых отклонений как неизвестном ранее механизме формирования CD8+ иммунологической памяти. Выводы. Полученные результаты могут использоваться в качестве критериев ранней иммунодиагностики ГЛПС. Развитие новой гипотезы по механизму формирования CD8+ иммунологической памяти может способствовать раскрытию новых потенциальных мишеней для иммунотерапии ГЛПС и созданию новых принципов получения вакцинных препаратов с целью профилактики этого заболевания.

hemorrhagic fever with renal syndromeimmunopathogenesisearly immunodiagnosticsimmunophenotypes of lymphocytescytokinesгеморрагическая лихорадка с почечным синдромомиммунопатогенезранняя иммунодиагностикаиммунофенотипы лимфоцитовцитокиныBorodina ZhI, Tsarenko OE, Monakhov KM, Bagautdinova LI. Hemorrhagic fever with renal syndrome - a problem of modernity. Archive of Internal Medicine, 2019;6:419-427. doi: 10.20514/2226-6704-2019-9-6-419-427. (In Russian).Бородина Ж.И., Царенко О.Е., Монахов К.М., Багаутдинова Л.И. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - проблема современности. Архив внутренней медицины. 2019. (6): 419-427.Avsic-­Zupanc T, Saksida A, Korva M. Hantavirus infections. Clin Microbiol Infect. 2019;21S:6-16. doi: 10.1111/1469-0691.12291Tkachenko E, Kurashova S, Balkina A, Ivanov A, Egorova M, Leonovich O, Popova Yu, Teodorovich R, Belyakova A, Tkachenko P, Trankvilevsky D, Blinova E, Ishmukhametov A, Dzagurova T. Cases of hemorrhagic fever with renal syndrome in Russia during 2000-2022. Viruses. 2023;15(7):1537. doi: 10.3390/v15071537Supotnitskiy MV. Viral hemorrhagic fevers. In: Biological War. Introduction to the Epidemiology of Artificial Epidemic Processes and Biological Lesions. Moscow: Chair, Russian Panorama. 2013:887-927. (In Russian).Супотницкий М.В. Вирусные геморрагические лихорадки / В кн.: Биологическая вой­на. Введение в эпидемиологию искусственных эпидемических процессов и биологических поражений. М: Кафедра, Русская панорама. 2013. 887-927.Jiang H, Wang LM, Wang PZ, Bai XF. Hemorrhagic fever with renal syndrome: pathogenesis and clinical picture. Front Cell Infect Microbiol. 2016;6:1-14. doi: 10.3389/fcimb.2016.00001Liu R, Ma H, Shu J, Zhang Q, Han M, Liu Z, Jin X, Zhang F, Wu X. Vaccines and Therapeutics Against Hantaviruses. Front Microbiol. 2020;10:2989. doi: 10.3389/fmicb.2019.02989Guterres A, de Oliveira CR, Fernandes J, de Lemos RSE. The mystery of the phylogeographic structural pattern in rodent-­borne hantaviruses. Mol Phylogenet Evol. 2019;136:35-43. doi: 10.1016/j.ympev.2019.03.020Morozov VG, Ishmukhametov AA, Dzagurova TK, Tkachenko EA. Clinical features of hemorrhagic fever with renal syndrome in Russia. Infectious diseases. 2017;(5):156-161. doi: 10.21518/2079-701x-2017-5-156-161. (In Russian).Морозов В.Г., Ишмухаметов А.А., Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А. Клинические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России. Инфекционные болезни. 2017. (5): 156-161.Manigold T, Vial Р. Human hantavirus infections: epidemiology, clinical features, pathogenesis and immunology. Swiss Med Wkly. 2014;144:13937-13955. doi: 10.4414/smw.2014.13937Klingström J, Smed-­Sörensen A, Maleki KT, Solà-­Riera C, Ahlm C, Björkström NK, Ljunggren HG. Innate and adaptive immune responses against human Puumala virus infection: immunopathogenesis and suggestions for novel treatment strategies for severe hantavirus-­associated syndromes. J Intern Med. 2019;285(5):510-523. doi: 10.1111/joim.12876Terajima M, Hendershot 3rd, JD, Kariwa H, Koster FT, Hjelle B, Goade D, DeFronzo MC, Ennis FA. High levels of viremia in patients with the hantavirus pulmonary syndrome. J Infect Dis. 1999;180(6):2030-2034. doi: 10.1086/315153Vereta LA, Elisova TD, Voronkova GM, Mzhelskaya TV. Method of early diagnosis of hemorrhagic fever with renal syndrome. Patent RU 2683955, publ. 2019-04-03. (In Russian).Верета Л.А., Елисова Т.Д., Воронкова Г.М., Мжельская Т.В. Способ ранней диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Патент РФ 2683955, опубл. 03.04.2019.Ivanov MF, Balmasova IP, Zhestkov AV, Konstantinov DYu, Malova ES. Expression of NKG2D by cytotoxic T-lymphocytes as a possible mechanism of immunopathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome. Immunologiya. 2023;44(1):93-102. doi: 10.33029/0206-4952-2023-43-1-93-102. (In Russian). [Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В., Константинов Д.Ю., Малова Е.С. Экспрессия NKG2D цитотоксическими Т-лимфоцитами как возможный механизм иммунопатогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Иммунология. 2023. 44(1): 93-102.Habibzadeh F, Habibzadeh P, Yadollahie M. On determining the most appropriate test cut-off value: the case of tests with continuous results. Biochem Med (Zagreb). 2016;26(3):297-307. doi: 10.11613/BM.2016.034Scholz S, Baharom F, Rankin G, Maleki KT, Gupta S, Vangeti S, Pourazar J, Discacciati A, Höijer J, Bottai M, Björkström NK, Rasmuson J, Evander M, Blomberg A, Ljunggren H-G, Klingström J, Ahlm C, Smed-­Sörensen A. Human hantavirus infection elicits pronounced redistribution of mononuclear phagocytes in peripheral blood and airways. PLoS Pathog. 2017;13(6): e1006462. doi: 10.1371/journal.ppat.1006462Stoltz M, Ahlm C, Lundkvist A, Klingström J. Lambda interferon (IFN-lambda) in serum is decreased in hantavirus-­infected patients, and in vitro-­established infection is insensitive to treatment with all IFNs and inhibits IFN-gamma-­induced nitric oxide production. J Virol. 2007;81(16):8685-8691. doi: 10.1128/JVI.00415-07Linderholm M, Ahlm C, Settergren B, Waage A, Tärnvik A. Elevated plasma levels of tumor necrosis factor (TNF)-alpha, soluble TNF receptors, interleukin (IL)-6, and IL-10 in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. J Infect Dis. 1996;173(1):38-43. doi: 10.1093/infdis/173.1.38Flippe L, Bézie S, Anegon I, Guillonneau C. Future prospects for CD8+ regulatory T cells in immune tolerance. Immunol Rev. 2019;292(1):209-224. doi: 10.1111/imr.12812Maes P, Clement J, Groeneveld PH, Colson P, Huizinga TWJ, van Ranst M. Tumor necrosis factor-α genetic predisposing factors can influence clinical severity in nephropathia epidemica. Viral Immunol. 2006;19(3):558-564. doi: 10.1089/vim.2006.19.558Koivula TT, Tuulasvaara A, Hetemäki L, Mäkelä SM, Mustonen J, Sironen T, Vaheri A, Arstila TP. Regulatory T cell response correlates with the severity of human hantavirus infection. J Infec. 2014;68(4):387-394. doi: 10.1016/j.jinf.2013.11.007Arpaia N, Green JA, Moltedo B, Arvey A, Hemmers S, Yuan S, Treuting PM, Rudensky AY. A distinct function of regulatory T cells in tissue protection. Cell. 2015;162(5):1078-1089. doi: 10.1016/j.cell.2015.08.021Fan W, Liu X, Yue J. Determination of urine tumor necrosis factor, IL-6, IL-8, and serum IL-6 in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Braz J Infect Dis. 2012;16(6):527-530. doi: 10.1016/j.bjid.2012.10.002Lee G-Y, Kim W-K, No JS, Yi Y, Park HC, Jung J, Cho S, Lee J, Lee S-H, Park K, Kim J, Song J-W. Clinical and immunological predictors of hemorrhagic fever with renal syndrome outcome during the early phase. Viruses. 2022;14(3):595. doi: 10.3390/v14030595