RUDN Journal of MedicineRUDN Journal of MedicineВестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина2313-02452313-0261Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba (RUDN University)3717010.22363/2313-0245-2023-27-4-441-448JUKQVEPHYSIOLOGY. EXPERIMENTAL PHYSIOLOGYФИЗИОЛОГИЯ. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯResearch ArticleMacrophage population state and proliferative activity of spleen cells under liver regeneration conditionsСостояние макрофагальной популяции и пролиферативная активность клеток селезенки в условиях регенерации печениhttps://orcid.org/0009-0002-3218-250XMamedovAiaz T.МамедовА. Т.elchandrey@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4925-80056486-5795GantsovaElena A.ГанцоваЕ. А.elchandrey@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3001-48202698-1448KiselevaViktoria V.КиселеваВ. В.elchandrey@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8077-23074521-2250LokhoninaAnastasia V.ЛохонинаА. В.elchandrey@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2133-22933534-3764MakarovAndrey V.МакаровА. В.elchandrey@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0003-4242-43974746-9334TuryginaSvetlana A.ТурыгинаС. А.elchandrey@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0005-8538-3614BicherovaIrina A.БичероваИ. А.elchandrey@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4344-89435220-1893ArutyunyanIrina V.АрутюнянИ. В.elchandrey@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8650-82403406-3866VishnyakovaPolina A.ВишняковаП. А.elchandrey@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2392-44395160-9029ElchaninovAndrey V.ЕльчаниновА. В.elchandrey@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6498-57647919-8430FatkhudinovTimur Kh.ФатхудиновТ. Х.elchandrey@yandex.ruPirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. ПироговаAvtsyn Research Institute of Human Morphology of Federal state budgetary scientific institution «Petrovsky National Research Centre of Surgery»Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology Named After Academician V.I. KulakovНациональный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова15122023274PHYSIOLOGY. EXPERIMENTAL PHYSIOLOGYФИЗИОЛОГИЯ. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ44144822122023Copyright ©; 2023, Mamedov A.T., Gantsova E.A., Kiseleva V.V., Lokhonina A.V., Makarov A.V., Turygina S.A., Bicherova I.A., Arutyunyan I.V., Vishnyakova P.A., Elchaninov A.V., Fatkhudinov T.K.Copyright ©; 2023, Мамедов А.Т., Ганцова Е.А., Киселева В.В., Лохонина А.В., Макаров А.В., Турыгина С.А., Бичерова И.А., Арутюнян И.В., Вишнякова П.А., Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х.2023Mamedov A.T., Gantsova E.A., Kiseleva V.V., Lokhonina A.V., Makarov A.V., Turygina S.A., Bicherova I.A., Arutyunyan I.V., Vishnyakova P.A., Elchaninov A.V., Fatkhudinov T.K.Мамедов А.Т., Ганцова Е.А., Киселева В.В., Лохонина А.В., Макаров А.В., Турыгина С.А., Бичерова И.А., Арутюнян И.В., Вишнякова П.А., Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://journals.rudn.ru/medicine/article/view/37170

Relevance. Currently, the participation of immune system cells in the regulation of reparative processes is attracting more and more attention of researchers. There is an anatomical connection between the liver and spleen by means of portal vein. Thus, cytokines and other biologically active substances can enter the liver from the spleen through the portal vein, as well as cells can migrate to the liver. However, the specific mechanisms of mutual influence of the mentioned organs, including in reparative processes, remain poorly studied. The aim of our work was to study the state of spleen monocyte-macrophage population after liver resection, as well as the proliferative activity of spleen cells during liver regeneration . Materials and Methods . The model of liver regeneration after 70 % resection in mouse was reproduced in this work. The animals were taken out of the experiment after 1, 3 and 7 days. The marker of cell proliferation Ki67 was immunohistochemically detected, the state of spleen monocyte-macrophage population was evaluated by markers CD68, CD115, CD206, F4/80 by methods of immunohistochemistry and flow cytometry. Results and Discussion . The liver regeneration had a pronounced effect on the cytoarchitectonics of the spleen. In 1 day after liver resection in the spleen there was observed a decrease in the share of Ki67+cells, according to the flow cytometry data there was a decrease in the number of CD115+cells, in 3 and 7 days there was a decrease in the number of F4/80+ macrophages. Conclusion . Liver resection causes changes in the state of cell populations of the spleen as well. First of all, to the decrease in the activity of proliferative processes in it, as well as to the changes in the state of the monocyte-macrophage system. A decrease in the content of CD115+ and F4/80+ cells in the spleen was found, which indirectly indicates the migration of monocytes/macrophages after liver resection, which can also influence the course of reparative processes in the liver.

Актуальность. В настоящее время все большее внимание исследователей привлекает участие клеток иммунной системы в регуляции репаративных процессов. Между печенью и селезенкой существует анатомическая связь посредством портальной вены. Таким образом, через портальную вену в печень из селезенки могут поступать цитокины и других биологически активных веществ, а также мигрировать клетки. Однако конкретные механизмы взаимного влияния указанных органов, в том числе при репаративных процессах, остаются мало изученными. Целью настоящей работы было изучить состояние моноцитарно-макрофагальной популяции селезенки после резекции печени, а также пролиферативная активность клеток селезенки при регенерации печени. Материалы и методы. В работе была воспроизведена модель регенерации печени после 70 % резекции у мыши. Животных выводили из эксперимента через 1 сут., 3 сут. и 7 сут. Иммуногистохимически выявляли маркер клеточной пролиферации Ki67, состояние моноцитарно- макрофагальной популяции селезенки оценивали по маркерам Ly6C, CD115, CD68, CD163, CD206 и F4/80 методами иммуногистохимии и проточной цитометрии. Результаты и обсуждение. Регенерация печени оказывала выраженной влияние на цитоархитектонику селезенки. Через 1 сутки после резекции печени в селезенке наблюдали снижение доли Ki67+клеток, по данным проточной цитометрии обнаружено уменьшение числа CD115+клеток, через 3 и 7 суток уменьшение числа F4/80+ макрофагов. Выводы. Резекция печени вызывает изменения и в состоянии клеточных популяций селезенки. В первую очередь, к снижению активности пролиферативных процессов в ней, а также к изменению состояния моноцитарно-макрофагальной системы. Установлено снижение содержания CD115+ и F4/80+клеток в селезенке, что косвенно свидетельствует о миграции моноцитов/макрофагов после резекции печени, что также может оказывать влияние на течение репаративных процессов в печени.

regenerationliverresectionspleenmacrophagesрегенерацияпеченьрезекцияселезенкамакрофагиThe work was performed with the financial support of State assignment 123030700110–4, grant MK-1573.2022.3 from the President of the Russian Federation to support young scientists, and grant 22–14–00152 from the Russian Science Foundation.работа выполнена при финансовой поддержке Государственного задания 123030700110–4, гранта Президента РФ для поддержки молодых ученых MK-1573.2022.3, гранта РНФ 22–14–00152.Li L, Duan M, Chen W, Jiang A, Li X, Yang J, Li Z. The spleen in liver cirrhosis: revisiting an old enemy with novel targets. J Transl Med. 2017;15(1):111. doi:10.1186/s12967-017-1214-8Elchaninov A, Vishnyakova P, Sukhikh G, Fatkhudinov T. Spleen: Reparative Regeneration and Influence on Liver. Life. 2022;12(5):626. doi:10.3390/LIFE12050626Higashi T, Friedman SL, Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis. Adv Drug Deliv Rev. 2017;121:27-42. doi:10.1016/j.addr.2017.05.007Akahoshi T, Hashizume M, Tanoue K, Shimabukuro R, Gotoh N, Tomikawa M, Sugimachi K. Role of the spleen in liver fibrosis in rats may be mediated by transforming growth factor beta-1. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(1):59-65. doi: 10.1046/j.1440-1746.2002.02667.xAsanoma M, Ikemoto T, Mori H, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Iwahashi S, Saito Y, Yamada S, Shimada M. Cytokine expression in spleen affects progression of liver cirrhosis through liver-spleen cross-talk. Hepatol Res. 2014;44(12):1217-1223. doi:10.1111/hepr.12267Yin S, Wang H, Park O, Wei W, Shen J, Gao B. Enhanced liver regeneration in IL-10-deficient mice after partial hepatectomy via stimulating inflammatory response and activating hepatocyte STAT3. Am J Pathol. 2011;178(4). doi:10.1016/j.ajpath.2011.01.001Kono S, Nagaike M, Matsumoto K, Nakamura T. Marked induction of hepatocyte growth factor mRNA in intact kidney and spleen in response to injury of distant organs. Biochem Biophys Res Commun. 1992;186(2):991-998. doi:10.1016/0006-291X(92)90844-BSwirski FK, Nahrendorf M, Etzrodt M. Identification of Splenic Reservoir Monocytes and Their Deployment to Inflammatory Sites. Science. 2009;325(5940):612-616. doi:10.1126/science.1175202Rizzo G, Maggio R Di, Benedetti A, Morroni J, Bouche M, Lozanoska-Ochser B. Splenic Ly6Chi monocytes are critical players in dystrophic muscle injury and repair. JCI Insight. 2020;5(2). doi:10.1172/ JCI.INSIGHT.130807Zigmond E, Samia-Grinberg S, Pasmanik-Chor M, Brazowski E, Shibolet O, Halpern Z, Varol C. Infiltrating Monocyte-Derived Macrophages and Resident Kupffer Cells Display Different Ontogeny and Functions in Acute Liver Injury. J Immunol. 2014;193(1):344-353. doi:10.4049/jimmunol.1400574Elchaninov A, Nikitina M, Vishnyakova P, Lokhonina A, Makarov A, Sukhikh G, Fatkhudinov T. Macro- and microtranscriptomic evidence of the monocyte recruitment to regenerating liver after partial hepatectomy in mouse model. Biomed Pharmacother. 2021;138:111516. doi:10.1016/j.biopha.2021.111516Goh YPS, Henderson NC, Heredia JE, Eagle AR, Odegaard JI, Lehwald N, Nguyen KD, Sheppard D, Mukundan L, Locksley RM, Chawla A. Eosinophils secrete IL-4 to facilitate liver regeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(24):9914-9919. doi:10.1073/ pnas.1304046110Nevzorova Y, Tolba R, Trautwein C, Liedtke C. Partial hepatectomy in mice. Lab Anim. 2015;49(1_suppl):81-88. doi:10.1177/0023677215572000Gottfried E, Kunz-Schughart LA, Weber A, Rehli M, Peuker A, Müller A, Kastenberger M, Brockhoff G, Andreesen R, Kreutz M. Expression of CD68 in Non-Myeloid Cell Types. Scand J Immunol. 2008;67(5):453-463. doi:10.1111/j.1365-3083.2008.02091.xFabriek BO, van Bruggen R, Deng DM, Ligtenberg AJM, Nazmi K, Schornagel K, Vloet RPM, Dijkstra CD, van den Berg TK. The macrophage scavenger receptor CD163 functions as an innate immune sensor for bacteria. Blood. 2009;113(4):887-892. doi:10.1182/ blood-2008-07-167064Martinez-Pomares L. The mannose receptor. J Leukoc Biol. 2012;92(6):1177-1186. doi:10.1189/jlb.0512231Tarantino G, Scalera A, Finelli C. Liver-spleen axis: Intersection between immunity, infections and metabolism. World J Gastroenterol. 2013;19(23):3534. doi:10.3748/wjg.v19.i23.3534Novince CM, Koh AJ, Michalski MN, Marchesan JT, Wang J, Jung Y, Berry JE, Eber MR, Rosol TJ, Taichman RS, McCauley LK Proteoglycan 4, a Novel Immunomodulatory Factor, Regulates Parathyroid Hormone Actions on Hematopoietic Cells. Am J Pathol. 2011;179(5):2431-2442. doi:10.1016/j.ajpath.2011.07.032You Q, Holt M, Yin H, Li G, Hu CJ, Ju C. Role of hepatic resident and infiltrating macrophages in liver repair after acute injury. Biochem Pharmacol. 2013;86(6):836-843. doi:10.1016/j.bcp.2013.07.006Elchaninov AV, Fatkhudinov TK, Kananykhina EY, Arutyunyan IV, Makarov AV. Proliferation and cell death of hepatocytes after subtotal liver resection in rats. Clin Exp Morphol. 2016;(3):22-29Babaeva AG. Cellular and humoral immunity factors as regulators of regenerative morphogenesis. Ontogenez. 1989;20(5):453-460. http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2531358. Accessed November 11, 2019Babaeva AG, Zotikov EA. Immunology of Processes of Adaptive Growth, Proliferation and Their Disorders. Moscow: Medicine; 1987. 258 p. (in Russian)Бабаева А.Г., Зотиков Е.А. Иммунология процессов адаптивного роста, пролиферации и их нарушений. Москва: Медицина. 1987. 286 с.Makarova OV, Nechai VV, Khomyakovа TI, Kosyreva AM. Pathomorphology of experimental postsplenetomic syndrome. Clin Exp Morphol. 2012;(1):31-34