RUDN Journal of MedicineRUDN Journal of MedicineВестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина2313-02452313-0261Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba (RUDN University)2655610.22363/2313-0245-2021-25-2-106-113CLINICAL PHYSIOLOGHYКЛИНИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯReview ArticleFeatures of angiogenesis in eye diseasesОсобенности ангиогенеза при заболеваниях глазhttps://orcid.org/0000-0001-7141-3214KhalimovT. A.ХалимовТ. А.khalimoff.timur@yandex.ruUfa Eye Research InstituteУфимский НИИ глазных болезней25052021252EXPERIMENTAL AND CLINICAL PHYSIOLOGYЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ10611325052021Copyright ©; 2021, Khalimov T.A.Copyright ©; 2021, Халимов Т.А.2021Khalimov T.A.Халимов Т.А.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.rudn.ru/medicine/article/view/26556

Based on the analysis of published data, the review provides information on the role and mechanisms of angiogenesis in the development of eye diseases. It has been shown that the developing inflammatory process associated with infections or damage to the organ of vision almost always leads to the appearance of newly formed vessels in the avascular cornea. The progression, in particular, of age-related macular degeneration is associated with the immune-mediated development of angiogenesis processes. A key inducer of angiogenesis is vascular endothelial growth factor (VEGF), whose activity can be enhanced by a number of pro-inflammatory cytokines (tumor necrosis factor alpha, TNF-α), growth (fibroblast growth factor, FGF) and transforming factors (transforming growth factor beta, TGF- β). In addition, VEGF overproduction is mediated by an imbalance of pro-angiogenic (angiogenin) and anti-angiogenic (angiostatin, vasostatin, endostatin; tissue inhibitors of matrix metalloproteinases) factors. Antiangiogenic activity based on inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) has been successfully used in the treatment of a number of eye diseases, such as exudative age-related macular degeneration and diabetic macular edema, the pathogenesis of which is based on the growth of newly formed vessels. The review presents information on the main anti-angiogenic drugs for intravitreal administration, used in ophthalmology.

На основе анализа литературных данных в обзоре изложены сведения о роли и механизмах ангиогенеза в развитии глазных заболеваний. Показано, что к появлению новообразованных сосудов в аваскулярной роговице практически всегда приводит развивающийся воспалительный процесс, связанный с инфекциями или повреждениями органа зрения. Прогрессирование, в частности, возрастной дегенерации макулы связано с иммуноопосредованным развитием процессов ангиогенеза. Ключевым индуктором ангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), усиление активности которого может осуществляться рядом провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли альфа, TNF-α), ростовых (фактор роста фибробластов, FGF) и трансформирующих факторов (трансформирующий фактор роста бета, TGF-β). Кроме этого гиперпродукция VEGF опосредована дисбалансом проангиогенных (ангиогенин) и антиангиогенных (ангиостатин, вазостатин, эндостатин; тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ) факторов. Антиангиогенная активность, базирующаяся на ингибировании фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), стала успешно использоваться в лечении ряда глазных заболеваний, таких как экссудативная возрастная макулярная дегенерация и диабетический макулярный отек, в основе патогенеза которых лежит рост новообразованных сосудов. В обзоре представлены сведения об основных антиангиогенных препаратах для интравитреального введения, применяемых в офтальмологии.

retinavitreousneovascularizationangiogenesis factorsangiogenesis inhibitorsage-related macular degenerationAMDсетчаткастекловидное телонеоваскуляризацияфакторы ангиогенезаингибиторы ангиогенезавозрастная макулярная дегенерацяВМДThe financial support of the work was provided by the State Budgetary Institution «Ufa Eye Research Institute of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan».Финансовое обеспечение работы осуществлено ГБУ «Уфимский НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан».Stitt AW, Simpson DA, Boocock C, Gardiner TA, Murphy GM, Archer DB. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors is regulated in eyes with intra-ocular tumours. J. Pathol. 1998;186:306-312. doi: 10.1002/(SICI)1096-9896(1998110)186:3<306: :AID-PATH183>3.0.CO;2-BStitt A.W., Simpson D.A., Boocock C., Gardiner T.A., Murphy G.M., Archer D.B. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors is regulated in eyes with intra-ocular tumours // J. Pathol. 1998. Vol. 186. N 3. P. 306–312. doi: 10.1002/ (SICI)1096-9896(1998110)186:3<306::AID-PATH183>3.0.CO;2-BBikbov MM, Faizrakhmanov RR, Yarmukhametova AL. Age-related macular degeneration. Moscow: April. 2013;196. (In Russ).Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р., Ярмухаметова А.Л. Возрастная макулярная дегенерация. М.: Апрель, 2013.Mikhailichenko VYu., Ivaschenko AS. VEGF pathophysiology in retinal vein thrombosis and antiangiogenic therapy. Kharkiv surgical school. 2014;5(68):65-69. (In Russ).Михайличенко В.Ю., Иващенко А.С. Патофизиология VEGF при тромбозе вен сетчатки глаза и антиангиогенная терапия // Kharkiv surgical school. 2014. Т. 5. № 68. С. 65–69.Bikbov M, Gilmanshin T, Zainullin R, Kazakbaeva G, Rakhimova E, Safiullina K, Panda-Jonas S, Rusakova Iu, Bolshakova N, Bikbova G, Jonas JB. Prevalence and associated factors of diabetic retinopathy in a Russian Population. The Ural Eye and Medical Study Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2019;60(9):3959.Bikbov M., Gilmanshin T., Zainullin R., Kazakbaeva G., Rakhimova E., Safiullina K., Panda-Jonas S., Rusakova Iu., Bolshakova N., Bikbova G., Jonas J.B. Prevalence and associated factors of diabetic retinopathy in a Russian Population. The Ural Eye and Medical Study // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2019. Vol. 60. N 9. P. 3959.Bikbov M, Zainullin R, Gilmanshin T, Kazakbaeva G, Rakhimova E, Rusakova Yu, et al. Prevalence and Associated Factors of Age-Related Macular Degeneration in a Russian Population: The Ural Eye and Medical Study. Am. Journal of Ophthalmology. 2020;210:146-157. doi: 10.1016/j.ajo.2019.10.004Bikbov M., Zainullin R., Gilmanshin T., Kazakbaeva G., Rakhimova E., Rusakova Yu., Bolshakova N., Safiullina K., Yakupova D., Uzianbaeva Yu., Khalimov T., Salavatova V., Panda-Jonas S., Arslangareeva I., Nuriev I., Bikbova G., Zaynetdinov A., Zinnatullin A., Jonas J.B. Prevalence and associated factors of age-related macular degeneration in a Russian population: The Ural Eye and Medical Study // Am. Journal of Ophthalmology. 2020. Vol. 210. P. 146-157. doi: 10.1016/j.ajo.2019.10.004Teo Z, Tham Y, Yu M, Cheng Ch, Wong T, Sabanayagam C. Do we have enough ophthalmologists to manage vision-threatening diabetic retinopathy? A global perspective Eye (Lond). 2020;34(7):1255-1261. doi: 10.1038/s41433-020-0776-5.Teo Z., Tham Y., Yu M., Cheng Ch., Wong T., Sabanayagam C. Do we have enough ophthalmologists to manage vision-threatening diabetic retinopathy? A global perspective. Eye (Lond). 2020. Vol. 34. N 7. P. 1255–1261. doi: 10.1038/s41433-020-0776-5Klein R, Peto T, Bird A. et al. The epidemiology of age-related macular degeneration. Am. J. Ophthalmol. 2004;137:486-495. doi: 10.1016/j.ajo.2003.11.069Klein R., Peto T., Bird A., Vannewkirk M. The epidemiology of age-related macular degeneration. Am. J. Ophthalmol. 2004. Vol. 137. N 3. P. 486–495. doi: 10.1016/j.ajo.2003.11.069Killingsworth MC, Sarks JP, Sarks SH. Macrophages related to Bruch’s membrane in age-related macular degeneration. Eye (Lond). 1990;4(Pt4):613-621. doi: 10.1038/eye.1990.86Killingsworth M.C., Sarks J.P., Sarks S.H. Macrophages related to Bruch’s membrane in age-related macular degeneration // Eye (Lond). 1990. Vol. 4. N Pt 4. P. 613–621. doi: 10.1038/eye.1990.86Sarks JP, Sarks SH, Killingsworth MC. Morphology of early choroidal neovascularisation in age-related macular degeneration: correlation with activity. Eye (Lond). 1997;11(Pt 4):515-522. doi: 10.1038/eye.1997.137Sarks J.P., Sarks S.H., Killingsworth M.C. Morphology of early choroidal neovascularisation in age-related macular degeneration: correlation with activity // Eye (Lond). 1997. Vol. 11. N (Pt 4). P. 515–522. doi: 10.1038/eye.1997.137Oh H, Takagi H, Takagi C, Suzuma K. Otani A, Ishida K, Matsumura M, Ogura Y, Honda Y. The potential angiogenic role of macrophages in the formation of choroidal neovascular membranes. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999;40(9):1891-1898.Oh H., Takagi H., Takagi C., Suzuma K., Otani A., Ishida K., Matsumura M., Ogura Y., Honda Y. The potential angiogenic role of macrophages in the formation of choroidal neovascular membranes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. Vol. 40. N 9. P. 1891–1898.Ehrlich R, Harris A, Kheradiya NS, Winston DM, Ciulla TA, Wirostko B. Age-related macular degeneration and the aging eye. Clin. Interv. Aging. 2008;3(3):473-482. doi: 10.2147/cia.s2777Ehrlich R., Harris A., Kheradiya N.S., Winston D.M., Ciulla T.A., Wirostko B. Age-related macular degeneration and the aging eye // Clin. Interv. Aging. 2008. Vol. 3. N 3. P. 473–482. doi: 10.2147/cia.s2777Chekhonin VP, Shein SA, Korchagina AA, Gurina OI. VEGF in neoplastic angiogenesis. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences 2012;2:23-34. (In Russ).Чехонин В.П., Шеин С.А., Корчагина А.А., Гурина О.И. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза // Вестник РАМН. 2012. № 2. С. 23–34.Connolly D, Heivelman D, Nelson R, Olander J, Eppley B, Delfino J, Siegel N, Leimgruber R, Feder J. Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial cell growth and angiogenesis. Journ. of Clinical Investigation. 1989;84(5):1470-1478. doi: 10.1172/JCI114322Connolly D., Heivelman D., Nelson R., Olander J., Eppley B., Delfino J., Siegel N., Leimgruber R., Feder J. Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial cell growth and angiogenesis // Journal of Clinical Investigation. 1989. Vol. 84. N 5. P. 1470–1478. doi: 10.1172/JCI114322Miletic H, Niclou SP, Johansson M, Bjerkvig R. Anti-VEGF therapies for malignant glioma: treatment effects and escape mechanisms. Expert Opin Ther Targets. 2009;13(4):455-468. doi: 10.1517/14728220902806444Miletic H., Niclou S.P., Johansson M., Bjerkvig R. Anti-VEGF therapies for malignant glioma: treatment effects and escape mechanisms // Expert Opin Ther Targets. 2009. Vol. 13. N 4. P. 455–468. doi: 10.1517/14728220902806444Steele FR, Chader GJ, Johnson LV, Tombran-Tink J. Pigment epithelium-derived factor: neurotrophic activity and identification as a member of the serine protease inhibitor gene family. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(4):1526-1530. doi: 10.1073/pnas.90.4.1526.Steele F.R., Chader G.J., Johnson L.V., Tombran-Tink J. Pigment epithelium-derived factor: neurotrophic activity and identification as a member of the serine protease inhibitor gene family // Proc Natl Acad Sci USA. 1993. Vol. 90. N 4. P. 1526–1530. doi: 10.1073/ pnas.90.4.1526.Folkman J. Angiogenesis. Annu. Rev. Med. 2006;57:1-18. doi: 10.1146/annurev.med.57.121304.131306Folkman J. Angiogenesis // Annu. Rev. Med. 2006. Vol. 57. P. 1–18. doi: 10.1146/annurev.med.57.121304.131306Greenberg D, Jin K. From angiogenesis to neuropathology. Nature. 2005;438(7070):954-959. doi: 10.1038/nature04481Greenberg D., Jin K. From angiogenesis to neuropathology // Nature. 2005. Vol. 438. N 7070. P. 954–959. doi: 10.1038/nature04481Rosen LS. Clinical experience with angiogenesis signaling inhibitors: focus on vascular endothelial growth factor (VEGF) blockers. Cancer Control. 2002;9(2 Suppl):36-44. doi: 10.1177/107327480200902S05Rosen L.S. Clinical experience with angiogenesis signaling inhibitors: focus on vascular endothelial growth factor (VEGF) blockers // Cancer Control. 2002. Vol. 9. N 2Suppl. P. 36–44. doi: 10.1177/107327480200902S05Witmer AN, Vrensen GF, Van Noorden CJ, Schlingemann RO. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease. Prog Retin Eye Res. 2003;22(1):1-29. doi: 10.1016/s1350-9462(02)00043-5Witmer A.N., Vrensen G.F., Van Noorden C.J., Schlingemann R.O. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease // Prog Retin Eye Res. 2003. Vol. 22. N 1. P. 1–29. doi: 10.1016/s1350-9462(02)00043-5Spilsbury K, Garrett KL, Shen WY, Constable IJ, Rakoczy PE. Overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the retinal pigment epithelium leads to the development of choroidal neovascularization. Am. J. Pathol. 2000;157:135-144. doi: 10.1016/S0002-9440(10)64525-7Spilsbury K., Garrett K.L., Shen W.Y., Constable I.J., Rakoczy P.E. Overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the retinal pigment epithelium leads to the development of choroidal neovascularization // Am. J. Pathol. 2000. Vol. 157. N 1. P. 135–144. doi: 10.1016/S0002-9440(10)64525-7Iskakova S, Zharmakhanova G, Dworacka M. Characterization of proangiogenic factors and their pathogenetic role (review). Science and healthcare. 2013;6:8-12. (In Russ).Искакова С.С., Жармаханова Г.М., Дворацка М. Характеристика проангиогенных факторов и их патогенетическая роль // Наука и здравоохранение. 2013. № 6. С. 8–12.Przybylski M. A review of the current research on the role of bFGF and VEGF in angiogenesis. J. Wound Care. 2009;18(12):516-519. doi: 10.12968/jowc.2009.18.12.45609Przybylski M. A review of the current research on the role of bFGF and VEGF in angiogenesis // J. Wound Care. 2009. Vol. 18. N 12. P. 516–519. doi: 10.12968/jowc.2009.18.12.45609Shurygin MG, Dremina NN, Shurygina IA. Machkhin IN. The main activators of angiogenesis and their use in cardiology. Annals of the Eastern Siberian Scientific Center of the Siberian Department of the Russian Academy of Medical Sciences. 2005;6(44):199-207. (In Russ).Шурыгин М.Г., Дремина Н.Н., Шурыгина И.А., Мачхин И.Н. Основные активаторы ангиогенеза и их применение в кардиологии // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2005. № 6 (44). С. 199–207.Podgrebelny AN, Smirnova OM, Dedov I., Ilyin AV, Nikankina LV. et al. Atherosclerosis and growth factors in patients with type 2 diabetes. Diabetes mellitus 2005;1:26-29. (In Russ).Подгребельный А.Н., Смирнова О.М., Дедов И.И., Ильин А.В. Никанкина Л.В., Котельников М.В. и др. Атеросклероз и факторы роста у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Сахарный диабет. 2005. № 1. С. 26–29.Gulyayev AY, Lokhvitski SV, Tusupkhanov BA. Wound healing effects of man’s recombined angiogenin. Medicine and ecology. 2010;3:9-12. (In Russ).Гуляев А.Е., Лохвицкий С.В., Тусупханов Б.А. Ранозаживляющие эффекты рекомбинантного ангиогенина человека // Медицина и экология. 2010. № 3. С. 9–12.Batiushin MM, Gadaborsheva KhZ. Monocyte chemoattractant protein-1: its role in the development of tubulointerstitial fibrosis in nephropathies. Medical news of North Caucasus. 2017;12(2):234-239. (In Russ).Батюшин М.М., Гадаборшева Х.З. Моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1: роль в развитии тубулоинтерстициального фиброза при нефропатиях // Медицинский вестник северного Кавказа. 2017. Т. 12. № 2. С. 234–239.Malinovskaya II. Vascular endothelial growth factor inhibitors in the treatment of diabetic macular edema. Surgery news. 2011;19(3):118-125. (In Russ).Малиновская И.И. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов в лечении диабетического макулярного отека // Новости хирургии. 2011. Т. 19. № 3. С. 118–125.Kachalina GF, Doga AV, Kasmynina TA, Kuranova OI. Epiretinal fibrosis: pathogenesis, outcomes, methods of treatment. Ophthalmosurgery. 2013;4:108-110. (In Russ).Качалина Г.Ф., Дога А.В., Касмынина Т.А., Куранова О.И. Эпиретинальный фиброз: патогенез, исходы, способы лечения // Офтальмохирургия. 2013. № 4. С. 108–110.Khalimov TA, Akhtyamov KN, Gabsalikova RT, Sarvarov DA. Pathogenesis epiretinal membranes (literature review). Point of view. East-West. 2018;2:116-118. (In Russ). doi:10.25276/2410-1257-2018-2-116-118Халимов Т.А., Ахтямов К.Н., Габсаликова Р.Т., Сарваров Д.А. К вопросу патогенеза эпиретинальных мембран // Точка зрения. Восток-Запад. 2018. № 2. С. 116–118. doi: 10.25276/2410-1257- 2018-2-116-118Tikhonovich MV, Ioyleva EE. The role of vascular endothelial growth factor in the physiology of the retina. Annals of the Orenburg State University. 2015;12(187):244-249. (In Russ).Тихонович М.В., Иойлева Е.Э. Роль эндотелиального фактора роста сосудов в физиологии сетчатки // Вестник Оренбургского государственного университета. 2015. № 12 (187). С. 244–249.Bikbov MM, Zainullin RM, Gilmanshin TR, Khalimov TA. Сomparative Analysis of the Long-Term Results of Diabetic Macular Edema and Epiretinal Membrane Surgical Treatment. Ophthalmology in Russia. 2019;16(1S):33-39 (In Russ). doi:18008/1816-5095-2019-1S-33-39Бикбов М.М., Зайнуллин Р.М., Гильманшин Т.Р., Халимов Т.А. Сравнительный анализ отдаленных результатов хирургического лечения диабетического макулярного отека и эпиретинальной мембраны // Офтальмология. 2019. Т. 16. № S1. С. 33–39. doi: 10.18008/1816-5095-2019-1S-33-39Efron N. Vascular response of the cornea to contact lens wear. J. Am. Optom. Assoc. 1987;58(10):836-846.Efron N. Vascular response of the cornea to contact lens wear // J. Am. Optom. Assoc. 1987. Vol. 58. N 10. P. 836–846.Ribatti D, Nico B, Crivellato E. Morphological and molecular aspects of physiological vascular morphogenesis. Angiogenesis. 2009;12(2):101-111. doi: 10.1007/s10456-008-9125-1Ribatti D., Nico B., Crivellato E. Morphological and molecular aspects of physiological vascular morphogenesis // Angiogenesis. 2009. Vol. 12. N 2. P. 101–111. doi: 10.1007/s10456-008-9125-1Chertok VM, Chertok AG, Zenkina VG. Endotelial-dependent of the regulation of angiogenesis. Cytology. 2017; 59(4): 243-258. (In Russ).Черток В.М., Черток А.Г., Зенкина В.Г. Эндотелиозависимая регуляция ангиогенеза // Цитология. 2017. Т. 59. № 4. С. 243–258.Digtyar AV, Pozdnyakova NV, Feldman NB, Lutsenko SV, Severin SE. Endostatin: current concepts about biological role and mechanisms of action. Biochemistry. 2007;72(3):291-305. (In Russ).Дигтярь А.В., Позднякова Н.В., Фельдман Н.Б., Луценко С.В., Северин С.Е. Эндостатин: современные представления о его роли и механизмах действия // Биохимия. 2007. Т. 72. № 3. С. 291–305.Javaherian K. Lee TY, Tjin Tham Sjin RM, Parris GE, Hlatky L. Two endogenous antiangiogenic inhibitors, endostatin and angiostatin, demonstrate biphasic curves in their antitumor profiles. Dose Response. 2011;9(3):369-376. doi: 10.2203/dose-response.10-020.JavaherianJavaherian K., Lee T.Y., Tjin Tham Sjin R.M., Parris G.E., Hlatky L. Two endogenous antiangiogenic inhibitors, endostatin and angiostatin, demonstrate biphasic curves in their antitumor profiles // Dose Response. 2011. Vol. 9. N 3. P. 369–376. doi: 10.2203/dose-response.10-020.JavaherianRhim TY, Park CS, Kim E, Kim SS. Human prothrombin fragment 1 and 2 inhibit bFGF-induced BCE cell growth. Biochem Biophys Res Commun. 1998;252(2):513-516. doi: 10.1006/bbrc.1998.9682Rhim T.Y., Park C.S., Kim E., Kim S.S. Human prothrombin fragment 1 and 2 inhibit bFGF-induced BCE cell growth // Biochem Biophys Res Commun. 1998. Vol. 252. N 2. P. 513–516. doi: 10.1006/ bbrc.1998.9682Mansour A, Chhablani J, Antonios R, Yogi R, Younis M, Dakroub R, Chahine H. Three-month outcome of ziv-aflibercept for exudative age-related macular degeneration. Br. J. Ophthalmol. 2016;100(12):1629-1633. doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-308319Mansour A., Chhablani J., Antonios R., Yogi R., Younis M., Dakroub R., Chahine H. Three-month outcome of ziv-aflibercept for exudative age-related macular degeneration // Br. J. Ophthalmol. 2016. Vol. 100. N 12. P. 1629–1633. doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-308319Gilmanshin ТR, Fayzrakhmanov RR, Arslangareeva II, Khalimov ТА. Local ways of application of medicines in ophthalmology: advantages and disadvantages (literature review). Point of view. East-West. 2016;3:165-168. (In Russ).Гильманшин Т.Р., Файзрахманов Р.Р., Арслангареева И.И., Халимов Т.А. Локальные пути введения лекарственных препаратов в офтальмологии: преимущества и недостатки (обзор литературы) // Точка зрения. Восток-Запад. 2016. № 3. С. 165–168.Zainullin RM, Gilmanshin TR, Kudoyarova KI, Khalimov TA, Gabsalikova RT. Treatment of the wet form of age-related macular degeneration (literature review). Point of view. East-West. 2019;2:124-128. (In Russ). doi:10.25276/2410-1257-2019-1-124-128Зайнуллин Р.М., Гильманшин Т.Р., Кудоярова К.И., Каланов М.Р., Халимов Т.А., Габсаликова Р.Т. Лечение влажной формы возрастной макулярной дегенерации: возможности и перспективы (обзор литературы) // Точка зрения. Восток-Запад. 2019. № 2. С. 124–128. doi: 10.25276/2410-1257-2019-1-124-128