RUDN Journal of MedicineRUDN Journal of MedicineВестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина2313-02452313-0261Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba (RUDN University)2443510.22363/2313-0245-2020-24-3-207-217IMMUNOLOGYИММУНОЛОГИЯResearch ArticleImmunopathogenetic features and prognostic criteria for severe hemorrhagic fever with renal syndromeИммунопатогенетические особенности и прогностические критерии тяжелого течения геморрагической лихорадки с почечным синдромомIvanovM. FИвановМ. Фiri.balm@mail.ruBalmasovaI. PБалмасоваИ. Пiri.balm@mail.ruZhestkovA. VЖестковА. Вiri.balm@mail.ruSamara State Medical UniversityСамарский государственный медицинский университетA.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryМосковский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова15122020243VOL 24, NO3 (2020)ТОМ 24, №3 (2020)20721726082020Copyright ©; 2020, Ivanov M.F., Balmasova I.P., Zhestkov A.V.Copyright ©; 2020, Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В.2020Ivanov M.F., Balmasova I.P., Zhestkov A.V.Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.rudn.ru/medicine/article/view/24435

Aim. Assessment of the features of cellular immunological mechanisms at the early stage of HFRS of varying severity and development of prognostic criteria for the risk of a severe course of the infectious process. Materials and methods. An immunological blood test (flow cytofluorimetry method) was performed in 12 patients with severe HFRS and 53 patients with moderate course in the dynamics of the disease. Statistical data processing was performed based on the SPSS software package. Results. At the initial stages of HFRS, immunological features of the severe course of the disease were established in the form of a higher content of T-helper and regulatory T-cells in the blood and a reduced number of CTL, including their activated pool. Based on these changes, an immunological prognostic coefficient of HFRS was developed, which allows determining the risk of severe course in the early days (febrile period) of the disease with high prognostic accuracy. Conclusion. The results obtained allowed us to identify previously unknown features of the immune process at the initial stages of HFRS development, which allowed us to propose a new approach to predicting the severe course of the disease.

Актуальность. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - острое вирусное природноочаговое заболевание, проявляющееся геморрагическим синдромом и острой почечной недостаточностью, имеющее сложный иммунопатогенез и склонность к тяжелому течению. Цель. Оценка особенностей клеточно-иммунологических механизмов на ранних этапах ГЛПС разной степени тяжести и разработка на этой основе прогностических критериев риска тяжелого течения инфекционного процесса. Материалы и методы. Проведено иммунологическое исследование крови (метод проточной цитофлуориметрии) 12 больных с тяжелым течением ГЛПС и 53 пациентов со среднетяжелым течением в динамике заболевания. Статистическая обработка данных проведена на основе пакета программ SPSS. Результаты. На начальных этапах ГЛПС установлены иммунологические особенности тяжелого течения заболевания в виде более высокого содержания в крови Т-хелперов и регуляторных Т-клеток и сниженного количества ЦТЛ, включая их активированный пул. На основе отмеченных сдвигов разработан иммунологический прогностический коэффициент ГЛПС, позволяющий с высокой прогностической точностью определять риск тяжелого течения в первые дни (лихорадочный период) заболевания. Заключение. Полученные результаты позволили выявить неизвестные ранее особенности иммунного процесса на начальных этапах развития ГЛПС, что позволило предложить новый подход к прогнозированию тяжелого течения заболевания.

hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)severe prognosisimmunopathogenesislymphocyte phenotypesгеморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС)прогноз тяжелого теченияиммунопатогенезфенотипы лимфоцитовValishin D.A., Murzabayeva R.T., Galimov R.R., Shestakova I.V. Hemorrhagic fever with renal syndrome in adults: clinical recommendations. Moscow: The non-profit partnership “National Scientific Society of Infectious Disease”; 2014. (in Russ).Валишин Д.А., Мурзабаева Р.Т., Галимов Р.Р., Шестакова И.В. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у взрослых: клинические рекомендации. Москва: Некоммерческое партнерство «Национальное научное общество инфекционистов». 2014.Conner SD, Schmid SL. Regulated portals of entry into the cells. Nature. 2003;422(6927):37—44. doi: 10.1038/nature01451 3. Guterres A., de Oliveira C.R., Fernandes J., de Lemos R.S.E. The mystery of the phylogeographic structural pattern in rodent-borne hantaviruses. Phylogenetics and Molecular Evolution.2019;146:35—43. doi: 10.1016/j.ympev.2019.03.020Conner S.D., Schmid S.L. Regulated portals of entry into the cells. Nature. 2003. Vol. 422. N6927. P. 37-44.doi: 10.1038/nature01451Hunafina D.H., Galieva A.T, Shaykhullin A.R. Hemorrhagic fever with renal syndrome. Modern Epidemiology.Medical Almanac. 2009;(2):154—156. (In Russ).Guterres A., de Oliveira C.R., Fernandes J., de Lemos R.S.E. The mystery of the phylogeographic structural pattern in rodent-borne hantaviruses. Phylogenetics and Molecular Evolution. 2019. Vol. 146 P. 35-43. doi: 10.1016/j.ympev.2019.03.020Mitrofanova N.N., Melnikov V.L., Zolina N.F., Skorokhodova E.D. Analysis of clinical and epidemiological and epizootic features of the incidence of hemorrhagic fever with renal syndrome in the Penza region. Izvestia of highereducation institutions. Volga region. Medical science. 2009;3(11):109—116. (in Russ).Хунафина Д.Х., Галиева А.Т., Шайхуллина Л.Р. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Современная эпидемиология. Медицинский альманах. 2009. № 2. С. 154-156.Alekhin E.K., Kamilov F.H, Hunifina D.H. Hemorrhagic fever with renal syndrome. Bashkortostan Medical Gazette. 2013;(5):24—31. (in Russ).Митрофанова Н.Н., Мельников В.Л., Золина Н.Ф., Скороходова Е.Д. Анализ клинико-эпидемиологических и эпизоотических особенностей заболеваемости геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на территории Пензенской области. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2009. № 3 (11). С. 109-116.Morozov V.G., Ishmukhametov A.A., Dzagurova T.K., Tkachenko E.A. Clinical features of hemorrhagic fever with renal syndrome in Russia. Infectious diseases. 2017;(5):156—161. (in Russ).Алехин Е.К., Камилов Ф.Х., Хунафина Д.Х. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Медицинский вестник Башкортостана. 2013. № 5. С. 24-31.Jonsson C.B., Figueiredo L.T., Vapalahti O. A global perspective on hantavirus ecology, epidemiology, and disease. Clinical Microbiology Reviews. 2010;23:412—441. doi: 10.1128/ CMR.00062—09Морозов В.Г., Ишмухаметов А.А., Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А. Клинические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России. Инфекционные болезни. 2017. № 5. С. 156-161.Goeijenbier M., Wagenaar J., Goris M., Martina B. Rodentborne hemorrhagic fevers: under-recognized, widely spread and preventable — epidemiology, diagnostics and treatment. Critical Reviews in Microbiology. 2013;39(1):26—42. doi: 10.3109/1040841X.2012.686481Jonsson C.B., Figueiredo L.T., Vapalahti O. A global perspective on hantavirus ecology, epidemiology, and disease. Clinical Microbiology Reviews. 2010. Vol.23. P. 412-441. doi: 10.1128/ CMR.00062-09Pensiero M.N., Sharefkin J.B., Dieffenbach C.W., Hay J. Hantaan virus infection of human endothelial cells. Journal of Virology. 1992;66(10):5929—5936. doi: 10.1128/jvi.66.10.5929— 5936.1992Goeijenbier M., Wagenaar J., Goris M., Martina B. Rodentborne hemorrhagic fevers: under-recognized, widely spread and preventable - epidemiology, diagnostics and treatment. Critical Reviews in Microbiology. 2013. Vol. 39, N1. P. 26-42. doi: 10.3109/1040841X.2012.686481Krautkrаmer E., Grouls S., Stein N., Reiser J., Zeiler M. Pathogenic old world hantaviruses infect renal glomerular and tubular cells and induce disassembling of cell-to-cell contacts. Journal of Virology. 2011;85(19):9811—9823. doi:10.1128/JVI.00568—11Pensiero M.N., Sharefkin J.B., Dieffenbach C.W., Hay J. Hantaan virus infection of human endothelial cells. Journal of Virology. 1992. Vol. 66. N10. P. 5929-5936. doi: 10.1128/jvi.66.10.5929-5936.1992Manigold T., Vial P. Human hantavirus infections: epidemiology, clinical features, pathogenesis and immunology. Schweizerische medizinische Wochenschrift. 2014;144:13937—13955. doi: 10.4414/smw.2014.13937Krautkrаmer E., Grouls S., Stein N., Reiser J., Zeiler M. Pathogenic oldworld hantaviruses infect renal glomerular and tubular cells and induce disassembling of cell-to-cell contacts. Journal of Virology. 2011. Vol. 85. N 19. P. 9811-9823. doi:10.1128/JVI.00568-11Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z. Hemorrhagic fever with renal syndrome: pathogenesis and clinical picture. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2916;6:1—14. doi: 10.3389/fcimb.2016.0000Manigold T., Vial P. Human hantavirus infections: epidemiology, clinical features, pathogenesis and immunology. Schweizerische medizinische Wochenschrift. 2014. Vol. 144. P. 13937-13955. doi: 10.4414/smw.2014.13937Gorbunova, E.E., Gavrilovskaya I.N., Pepini T., Mackow E.R. VEGFR2 and Src kinase inhibitors suppress Andes Virusinduced endothelial cell permeability. Journal of Virology. 2011;85(5):2296—2303. doi: 10.1128/JVI.02319—10Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z. Hemorrhagic fever with renal syndrome: pathogenesis and clinical picture. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2916. Vol. 6. P. 1-14. doi: 10.3389/fcimb.2016.0000Yu Z., Zhou N., Li A., Chen J., Chen H., He C., et al. Performance assessment of the SAPS II and SOFA scoring systems in Hanta virus Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome. International Journal of Infectious Diseases. 2017;63:88—94. doi: 10.1016/j. ijid.2017.08.003Gorbunova, E.E., Gavrilovskaya I.N., Pepini T., Mackow E.R. VEGFR2 and Src kinase inhibitors suppress Andes Virus-induced endothelial cell permeability. Journal of Virology. 2011. Vol. 85. N 5. P. 2296-2303. doi: 10.1128/JVI.02319-10Murphy K., Travers P., Walport M., editors. Janeway’s Immunobiology. 7nd ed. New York: Garland Science, 2011.Yu Z., Zhou N., Li A., Chen J., Chen H., He C., et al. Performance assessment of the SAPS II and SOFA scoring systems in Hanta virus Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome. International Journal of Infectious Diseases. 2017. Vol. 63. P. 88-94. doi: 10.1016/j.ijid.2017.08.003Zhou X., Obuchowski N., McClish D. Statistical Methods in Diagnostic Medicine. New York: John Wiley & Sons, 2002.Murphy K., Travers P., Walport M., editors. Janeway’s Immunobiology. 7nd ed. NewYork: Garland Science, 2011.Yarilin A.A. Immunology. Moscow: GEOTAR Media. 2910. (in Russ).Zhou X., Obuchowski N., McClish D. Statistical Methods in Diagnostic Medicine. New York: John Wiley & Sons, 2002.Rouse B.T., Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nature Reviews Immunology. 2010;10(7):514—526. doi: 10.1938/nri2802Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.Terajima M., Ennis F.A. T cells and pathogenesis of hantavirus cardiopulmonary syndrome and hemorrhagic fever renal syndrome. Viruses. 2011;3(7):1059—1073. doi: 10.3390/v3071059Rouse B.T., Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nature Reviews Immunology. 2010. Vol. 10. N 7. P. 514-526.doi: 10.1938/nri2802Lindgren T., Ahlm C., Mohamed N., Evander N., Ljunggren H-G., Bjorkstrom N.K. Longitudinal analysis of the human T cell response during acute hantavirus infection. Journal of Virology. 2011;85(19):10252—10260. doi: 10.1128/JVI.05548—11Terajima M., Ennis F.A. T cells and pathogenesis of hantavirus cardiopulmonary syndrome and hemorrhagic fever renal syndrome. Viruses. 2011. Vol. 3. N 7. P. 1059-1073. doi: 10.3390/v3071059Xie M., Dong Y., Zhou Y., Ren X. Levels of HTNV-specific CD8+T lymphocytes in PBMC from the patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Internal and Emergency Medicine. 2013;8(6):503—508. doi: 10.1007/s11739—011—0633—4Lindgren T., Ahlm C., Mohamed N., Evander N., Ljunggren H.-G., Bjorkstrom N.K. Longitudinal analysis of the human T cell response during acute hantavirus infection. Journal of Virology. 2011. Vol. 85. N 19. P. 10252-10260. doi: 10.1128/JVI.05548-11Mustonen J., Helin H., Pietila K., Brummer-Korvenkontio M., Hedman K., Vaheri A., et al. Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in nephropathia epidemica. Clinical Nephrology. 1994;41(3):121—126.Xie M., Dong Y., Zhou Y., Ren X. Levels of HTNV-specific CD8+T lymphocytes in PBMC from the patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Internal and Emergency Medicine. 2013. Vol. 8. N 6. P. 503-508. doi: 10.1007/s11739-011-0633-4Shimizu K., Yoshimatsu K., Taruishi M., Tsuda Y., Arikawa J. Involvement of CD8+ T cells in the development of renal hemorrhage in a mouse model of hemorrhagic fever with renal syndrome. Archives of Virology. 2018;163(6):1577—1584. doi: 10.1007/s00705—018—3786-xMustonen J., Helin H., Pietila K., Brummer-Korvenkontio M., Hedman K., Vaheri A. et al. Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in nephropathia epidemica. Clinical Nephrology. 1994. Vol. 41. N 3. P. 121-126.Walsh K.B., Lanier L.L., Lane T.E. NKG2D receptor signaling enhances cytolytic activity by virus-specific CD8+ T cells: evidence for a protective role in virus-induced encephalitis. Journal of Virology. 2008;82(6):3031—3044. doi: 10.1128/ JVI.02033—07Shimizu K., Yoshimatsu K., Taruishi M., Tsuda Y., Arikawa J. Involvement of CD8+ T cells in the development of renal hemorrhage in a mouse model of hemorrhagic fever with renal syndrome. Archives of Viroljgy. 2018. Vol. 163. N 6. P. 1577-1584. doi: 10.1007/s00705-018-3786-xSepiashvili R.I., Balmasova I.P. Natural killer cells and their receptors specific to MHC—I. Immunology. 2007;27(1):46—51. (in Russ).Walsh K.B., Lanier L.L., Lane T.E. NKG2Dreceptor signaling enhances cytolytic activity by virus-specific CD8+ T cells: evidence for a protective role in virus-induced encephalitis. Journal of Virology. 2008. Vol. 82. N 6. P. 3031-3044. doi: 10.1128/ JVI.02033-07Lee H.M., Bautista J.L., Hsieh C.S. Thymic and peripheral differentiation of regulatory T cells. Advаnces of Immunology. 2011;112:25—71. doi: 10.1016/B978—0—12—387827— 4.00002—4Cепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Естественные киллеры и их рецепторы, специфичные к MHC-I. Иммунология. 2007. Т. 27. № 1. С. 46-51.Gernoux G., Wilson J.M., Mueller C. Regulatory and Exhausted T Cell Responses to AAV Capsid. Human Gene Therapy. 2017;28(4):338—349. doi: 10.1089/hum.2017.022Lee H.M., Bautista J.L., Hsieh C.S. Thymic and peripheral differentiation of regulatory T cells. Advаnces of Immunology. 2011. Vol. 112. P. 25-71. doi: 10.1016/B978-0-12-387827- 4.00002-4Gernoux G., Wilson J.M., Mueller C. Regulatory and Exhausted T Cell Responses to AAV Capsid. Human Gene Therapy. 2017. Vol. 28. N4. P. 338-349. doi: 10.1089/hum.2017.022