RUDN Journal of MedicineRUDN Journal of MedicineВестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина2313-02452313-0261Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba (RUDN University)1970210.22363/2313-0245-2018-22-3-340-350IMMUNOLOGY. INFECTIOUS PATHOLOGYИММУНОЛОГИЯ. ИНФЕКЦИОННАЯ ПАТОЛОГИЯResearch ArticleEMERGENCY PROPHYLAXIS OF EXPERIMENTAL MELIOIDOSIS USING SYNTHETIC IMMUNOMODULATORS AND HETEROLOGOUS VACCINESЭКСТРЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО МЕЛИОИДОЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СИНТЕТИЧЕСКИХ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ И ГЕТЕРОЛОГИЧНЫХ ВАКЦИНKhabarovaI AХабароваИ Аsvetlana25.01@yandex.ruZhukovaS IЖуковаС Иsvetlana25.01@yandex.ruRotovK AРотовК Аsvetlana25.01@yandex.ruSnatenkovE AСнатенковЕ Аsvetlana25.01@yandex.ruToporkovA VТопорковА Вsvetlana25.01@yandex.ruViktorovD VВикторовД Вsvetlana25.01@yandex.ruVolgograd Research Institute for Plague ControlВолгоградский научно-исследовательский противочумный институт15122018223VOL 22, NO3 (2018)ТОМ 22, №3 (2018)34035011112018Copyright ©; 2018, Khabarova I.A., Zhukova S.I., Rotov K.A., Snatenkov E.A., Toporkov A.V., Viktorov D.V.Copyright ©; 2018, Хабарова И.А., Жукова С.И., Ротов К.А., Снатенков Е.А., Топорков А.В., Викторов Д.В.2018Khabarova I.A., Zhukova S.I., Rotov K.A., Snatenkov E.A., Toporkov A.V., Viktorov D.V.Хабарова И.А., Жукова С.И., Ротов К.А., Снатенков Е.А., Топорков А.В., Викторов Д.В.http://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journals.rudn.ru/medicine/article/view/19702

Melioidosis is a particularly dangerous infection caused by Burkholderia pseudomallei , against which a vaccine has not yet been created. In this regard, the development of effective treatment regimens and emergency prevention of melioidosis is very relevant. To improve the effectiveness of emergency prophylaxis of melioidosis, synthetic peptides (bestim, imunofan) and thiopoietin preparation glutoxim were used when combined with the antibiotic doxycycline. In addition, in experiments on white mice, the ability of heterologous vaccines (plague and tularemia), used in the emergency prevention mode, to increase the resistance of animals to melioidosis infection was assessed. It was shown that the most effective was imunofan, which, when combined with doxycycline, increased by 20% the survival rate of 5LD50 Burkholderia pseudomallei infection and significantly increased the average life span of mice infected with 5-12 LD50 (p < 0.05). The efficiency of use for stimulation of non-specific resistance to melioidosis of a heterologous plague vaccine EV, once administered 1 day prior to infection, protected 90% of mice from 6 LD50 Burkholderia pseudomallei and 60% - with an increase in the infectious dose of the pathogen of melioidosis up to 15 LD50. The same level of protection from melioidosis was provided by a 3 day course of antibiotic therapy with doxycycline. It was concluded that the tularemia vaccine is not suitable for immunostimulation in melioidosis due to its high residual virulence and reactogenicity.

Мелиоидоз относится к категории особо опасных бактериальных инфекций и против возбудителя мелиоидоза - Burkholderia pseudomallei - специфическая профилактика пока не разработана, хотя исследования в этом направлении (зарубежные и отечественные) продолжаются более 100 лет. В связи с этим разработка схем лечения и экстренной профилактики мелиоидоза является на сегодняшний день весьма актуальной задачей. Для повышения эффективности экстренной профилактики мелиоидоза в экспериментах на белых мышах были использованы препараты синтетических пептидов (бестим, имунофан) и тиопоэтинового препарата глутоксим при их совместном применении с антибиотиком доксициклином. Кроме того, в опытах на белых мышах была оценена способность гетерологичных вакцин (чумной и туляремийной), примененных в режиме экстренной профилактики, повышать резистентность животных к мелиоидозной инфекции. Показано, что из трех синтетических иммуномодуляторов более эффективным оказался имунофан, который при совместном применении с доксициклином повышал на 20% выживаемость от заражения 5 ЛД50 Burkholderia pseudomallei и существенно увеличивал среднюю продолжительность жизни мышей при заражении 5-12 ЛД50 (р < 0,05). Показана эффективность использования для стимуляции неспецифической резистентности к мелиоидозу гетерологичной чумной вакцины EV, однократное введение которой за 1 сут. до заражения защищало 90% мышей от 6 ЛД50 Burkholderia pseudomallei и 60% - при повышении заражающей дозы возбудителя мелиоидоза до 15 ЛД50. Такой же уровень защиты от мелиоидоза обеспечивал и 3-дневный курс антибиотикотерапии доксициклином. Сделан вывод о нецелесообразности использования для иммуностимуляции при мелиоидозе туляремийной вакцины ввиду ее высокой остаточной вирулентности и реактогенности.

melioidosisimmunityemergency prophylaxissynthetic immunomodulatorsimunofanheterologous vaccinesмелиоидозиммунитетэкстренная профилактикасинтетические иммуномодуляторыимунофангетерологичные вакциныIlyukhin V.I., Senina T.V., Trushkina M.N., Shubnikova E.V., Antonov Yu. V., Andronova N.V. Problems of the correspondence of antibiotic susceptibility in vitro and the effectiveness of chemotherapy of infections caused by pathogenic burkholderia. Antibiotics and chemotherapy. 2009. No. 7—8. P. 19—23.Илюхин В.И., Сенина Т.В., Трушкина М.Н., Шубникова Е.В., Антонов Ю.В., Андронова Н.В. Проблемы соответствия антибиотикочувствительности in vitro и эффективности химиотерапии инфекций, вызванных патогенными буркхольдериями // Антибиотики и химиотерапия. 2009. № 7-8. С. 19-23.Emergency prevention and treatment of dangerous infectious diseases. (Under the general editorship of academic RAMS Maleev V.V.) Methodical recommendations. М., 2009. 128 с.Экстренная профилактика и лечение опасных инфекционных болезней: Методические рекомендации / под общ. ред. В.В. Малеева. М., 2009. 128 с.David Dance. Treatment and prophylaxis of melioidosis. Int J Antimicrob Agents. 2014. No. 43 (4). P. 310—318.David Dance. Treatment and prophylaxis of melioidosis // Int J Antimicrob Agents. 2014. № 43(4). Р. 310-318.Batmanov V.P., Ilyukhin V.I., Lozovaya N.A., Alekseev V.V. Emergency prevention of diseases caused by probable bacterial agents of bioterrorism. Sanitary protection of the territories of the CIS member states: problems of biosafety and counteracting bioterrorism in modern conditions: Mater. IV interstate scientific-practical. Conf. of the CIS member states. Volgograd, 2005. P. 202—203.Батманов В.П., Илюхин В.И., Лозовая Н.А., Алексеев В.В. Экстренная профилактика заболеваний, вызванных вероятными бактериальными агентами биотерроризма // Санитарная охрана территорий государств-участников СНГ: проблемы биобезопасности и противодействия биотерроризму в современных условиях: Матер. IV межгосударственной науч.-практич. конф. государств-участников СНГ. Волгоград, 2005. С. 202-203.Zhukova S.I., Antonov V.A., Demyanova O.B., Abdrakhmanova R.O. The problem of emergency prophylaxis of infectious diseases (review). Volgograd scientific-medical journal. 2015. No. 1 (45). P. 24—31.Жукова С.И., Антонов В.А., Демьянова О.Б., Абдрахманова Р.О. Проблема экстренной профилактики инфекционных болезней (обзор) // Волгоград научн-мед журн. 2015. № 1 (45). С. 24-31.Sentsova T.B. Modern immunomodulators. Handbook of a polyclinic. 2004. No. 5. P. 27.Сенцова Т.Б. Современные иммуномодуляторы // Справочник поликлинического врача. 2004. № 5. С. 27.Bondareva T.A., Poyarkov A.Yu., Vakhnov E.Yu. The use of polyoxidonium in the complex treatment of generalized forms of experimental plague. Problems of especially dangerous infections. 2009. No. 99. P. 67—69.Бондарева Т.А., Поярков А.Ю., Вахнов Е.Ю. Использование полиоксидония в комплексном лечении генерализованных форм экспериментальной чумы // Проблемы особо опасных инфекций. 2009. № 99. С. 67-69.Kogotkova O.I., Buravtseva N.P., Yurkevich Yu.V., Andronova Т.М. A method for emergency prevention of anthrax infection in laboratory animals. Patent No. 2050857. 1995.Коготкова О.И., Буравцева Н.П., Юркевич Ю.В., Андронова Т.М. Способ экстренной профилактики сибиреязвенной инфекции у лабораторных животных. Патент № 2050857. 1995.Kanatbaev S.G., Ten V.B., Tuyashev E.K., Nysanov E.S. The use of immunomodulators in animal brusellosis. Veterinary Today. 2013. № 3. P. 45—48.Канатбаев С.Г., Тен В.Б., Туяшев Е.К., Нысанов Е.С. Использование иммуномодуляторов при брузеллезе животных // Ветеринария сегодня. 2013. № 3. С. 45-48.Bezpalko O.R., Ziganshin I.I., Dolgushin V.L., Ryshkov A.A., Kolobov A.A., Simbirtsev A.S. Bestim and betaleukin in complex therapy of chronic gonococcal infection of the urogenital organs in a woman. Cytokines and inflammation. 2008. T. 7. № 4. P. 58—62.Безпалько О.Р., Зиганшин И.И., Долгушин В.Л., Рышков А.А., Колобов А.А., Симбирцев А.С. Бестим и беталейкин в комплексной терапии хронической гонококковой инфекции мочеполовых органов у женщин // Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7. № 4. С. 58-62.Kuznik B.I., Tsybikov M.N., Likhanov I.D., Borshchevsky V.S., Tsepelev V.L., Maslo E.Yu., Tsybikov N.N. Effect of imunofan on the level of proinflammatory cytokines and indices of systemic inflammatory reaction in patients with acute purulent peritonitis. Annals of surgery. 2012. № 3. P. 30—33.Кузник Б.И., Цыбиков М.Н., Лиханов И.Д., Борщевский В.С., Цепелев В.Л., Масло Е.Ю., Цыбиков Н.Н. Действие имунофана на уровень провоспалительных цитокинов и показатели системной воспалительной реакции у больных с острым гнойным перитонитом // Анналы хирургии. 2012. № 3. С. 30-33.Ostrovskaya P.Yu., Flax G.A., Korsunskaya I.M., Syuch N.I. Glutoxim in the complex therapy of urogenital infections in patients of reproductive age. Bulletin of St. Petersburg University. Series: medicine. 2011. № 2. P. 139—146.Островская П.Ю., Флакс Г.А., Корсунская И.М., Сюч Н.И. Глутоксим в комплексной терапии урогенитальных инфекций у пациентов репродуктивного возраста // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия: медицина. 2011. № 2. С. 139-146.Khaitov R.M., Pinegin B.V., Andronova Т.М. Domestic immunotropic drugs of the latest generation and the strategy of their use. Pharmacology. 2002.Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения // Фармакология. 2002.Nemirovskaya T.I., Kovtun V.P., Abramtseva M.V., Aleksandrova N.V., Tarasov A.P., Salakhova R.D., Volkov V.A., Merkulov V.A. Immunomodulators of bacterial nature registered in the Russian Federation. Biopreparations. 2014. № 3. P. 19—26.Немировская Т.И., Ковтун В.П., Абрамцева М.В., Александрова Н.В., Тарасов А.П., Салахова Р.Д., Волков В.А., Меркулов В.А. Иммуномодуляторы бактериальной природы, зарегистрированные в Российской Федерации // Биопрепараты. 2014. № 3. С. 19-26.Ilyukhin V.I., Viktorov D.V., Piven N.N., Abramenko A.V., Timoshin V.B. Cross-reacting antigens of pathogenic burkholderia and some dangerous pathogens of infectious diseases. Journal of Microbiology, Epidemiologists and Immunobiology. 2005. № 2. P. 14—19.Илюхин В.И., Викторов Д.В., Пивень Н.Н., Абраменко А.В., Тимошин В.Б. Перекрестно-реагирующие антигены патогенных буркхольдерий и некоторых опасных возбудителей инфекционных болезней // Журнал микробиологии, эпидемиологи и иммунобиологии. 2005. № 2. С. 14-19.Manzenyuk I.N., Tanina E.A., Dorokhin V.V., Kalachev I.Ya., Borzenkov V.N. Svetoch E.A. Burkcholderia mallei and Burkcholderia pseudomallei. The study of immunopathogenesis of glanders and melioidosis. Heterologous vaccines. Antibiotics and chemotherapy. 1999. № 6. P. 21—26.Манзенюк И.Н., Танина Е.А., Дорохин В.В., Калачев И.Я., Борзенков В.Н., Светоч Э.А. Burkcholderia mallei и Burkcholderia pseudomallei. Изучение иммунопатогенеза сапа и мелиоидоза. Гетерологичные вакцины // Антибиотики и химиотерапия. 1999. № 6. С. 21-26.Plekhanova N.G., Alekseev V.V., Ilyukhin V.I., Senina T.V., Tikhonov S.N., Perepelitsyna S.V. Prospects for the use of Burkcholderia thailandensis and Francisella tularensis 15 NIIEG for immunization with burkchlderiosis. Problems of especially dangerous infections. 2004. № 2. P. 56—57.Плеханова Н.Г., Алексеев В.В., Илюхин В.И., Сенина Т.В., Тихонов С.Н., Перепелицына С.В. Перспективы применения Burkcholderia thailandensis и Francisella tularensis 15 НИИЭГ для иммунизации при буркхольдериозах // Проблемы особо опасных инфекций. 2004. № 2. С. 56-57.Ilyukhin V.I., Kislichkin N.N., Plekhanova N.G., Senina T.V., Stanova O.V. Experimental substantiation of the possibility of using tularemia live vaccine to increase resistance to heterologous infectious diseases. Journal of Microbiology, Epidemiologists and Immunobiology. 2005. № 2. P. 38—42.Илюхин В.И., Кисличкин Н.Н., Плеханова Н.Г., Сенина Т.В., Становая О.В. Экспериментальное обоснование возможности применения туляремийной живой вакцины для повышения резистентности к гетерологичным инфекционным заболеваниям // Журнал микробиологии, эпидемиологи и иммунобиологии. 2005. № 2. С. 38-42.Ashmarin I.P., Vorobiev A.A. Statistical methods in microbiological studies. L., 1962. P. 180.Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. Л., 1962. С. 180.Lebedeva I.A., Toporkov A.V., Zhukova S.I., Rotov K.A., Snatenkov E.A. Synthetic peptides and recombinant cytokines in the scheme of emergency prophylaxis of experimental melioidosis. Cytokines and inflammation. 2016. Vol. 15. № 2. P. 181—185.Лебедева И.А., Топорков А.В., Жукова С.И., Ротов К.А., Снатенков Е.А. Синтетические пептиды и рекомбинантные цитокины в схеме экстренной профилактики экспериментального мелиоидоза // Цитокины и воспаление. 2016. Том 15. № 2. С. 181-185.Kombarova T.I., Pavlov V.M., Kravchenko T.B., Titareva G.M., Bakhteeva I.V., Borzilov A.I., Korobova O.V., Vakhrameeva G.M., Mironova R.I., Mokrievich A.N. Comparative evaluation of reactivity of tularemia vaccine on various biomodels. Epidemiology and vaccine prevention. 2013. Vol. 71. № 4. P. 54—62.Комбарова Т.И., Павлов В.М., Кравченко Т.Б., Титарева Г.М., Бахтеева И.В., Борзилов А.И., Коробова О.В., Вахрамеева Г.М., Миронова Р.И., Мокриевич А.Н. Сравнительная оценка реактивности туляремийной вакцины на различных биомоделях // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2013. Т. 71. № 4. С. 54-62.Haque A., Easton A., Smith D., O'Garra A., Van Rooijen N., Lertmemongkolchai G., Titball R.W., Bancroft G.J. Role of T-cells in innate and adaptive immunity against murine Burkholderia pseudomallei infection. J. Infect. Dis. 2006. Vol. 193. No. 3. P. 370—379.Haque A., Easton A., Smith D., O'Garra A., Van Rooijen N., Lertmemongkolchai G., Titball R.W., Bancroft G.J. Role of T-cells in innate and adaptive immunity against murine Burkholderia pseudomallei infection // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 193. № 3. P. 370-379.Santanirand P., Harley V.S., Dance D.A., Drasar B.S., Bancroft G.J. Obligatory role of gamma interferon for host survival in a murine model of infection with Burkholderia pseudomallei. Infect. Immun. 1999. Vol. 67. No. 7. P. 3593—3600.Santanirand P., Harley V.S., Dance D.A., Drasar B.S., Bancroft G.J. Obligatory role of gamma interferon for host survival in a murine model of infection with Burkholderia pseudomallei // Infect. Immun. 1999. Vol. 67. № 7. P. 3593-3600.Karaulov A.V. Clinical and immunological efficacy of imunofan in opportunistic infections. The attending physician. 2000. № 4. P. 52—55.Караулов А.В. Клинико-иммунологическая эффективность применения имунофана при оппортунистических инфекциях // Лечащий врач. 2000. № 4. С. 52-55.Petrov A.V., Pigareva N.V., Simbirtsev A.S. The study of the action of the immunomodulator is topical when administered orally to an antigen-specific immune response. Mater. Int. Congress “Immunity and Disease: from theory to practice” 3—7 Oct 2005. 2005, RAGS. P. 84—85.Петров А.В., Пигарева Н.В., Симбирцев А.С. Изучение действия иммуномодулятора бестима при пероральном введении на антигенспецифический иммунный ответ // Матер. Межд. конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к практике» 3-7 окт. 2005. М., 2005. РАГС. С. 84-85.