Association between polymorphism gene ABCB1, encodes glycoprotein P, and efficacy and safety profile of haloperidol in patients with alcohol addiction

Abstract


Haloperidol is used in the practice of drug for relief of updating drives in patients suffering from a pathological attraction to alcohol, but the empirical selection of its dosage often leads to the development of patient adverse drug reactions. Synthesis of glycoprotein P, involved in the excretion of various xenobiotics including haloperidol encoded ABCB1 gene having a high level of polymorphism. Various ABCB1 allelic variations are associated with varying degrees of activity of glycoprotein P. Polymorphism 3435C>T is the functional polymorphism, which makes the activity of glycoprotein P slowly, that’s why its increase the level of concentration of xenobiotics (substrates of glycoprotein P) in blood-plasma and increase the risk of adverse drug reactions. Efficacy and safety of treatment with haloperidol was determined by international psychometric scales and scales for measure of extra pyramidal adverse drug reactions. ABCB1 genotyping was performed by polymerase chain reaction in real time (Real-time PCR) using allele-specific hybridization. According to the survey were identified statistically significant patterns between ABCB1 polymorphism and the efficacy and safety profile of haloperidol.

Актуальность исследования. Галоперидол - один из наиболее часто используемых «типичных» антипсихотических препаратов [1], обладает мощным антипсихотическим действием, посредством блокады постсинаптических дофаминергических рецепторов, расположенных в мезолимбической системе. Прием галоперидола может сопровождаться серьезными нежелательными лекарственными реакциями со стороны большей части органов и систем [2]. В связи с этим галоперидол вызывает неоднозначное и нередко крайне негативное отношение у больных алкоголизмом, что в определенной мере ограничивает его применение в наркологической практике [3]. Гликопротеин P - АТФ-зависимый насос, локализующийся на цитоплазматических мембранах различных клеток и осуществляющий выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков. Доказано, что субстратами гликопротеина P являются многие широко применяемые лекарственные средства: сердечные гликозиды, антагонисты кальция, статины, блокаторы H1-гистаминовых рецепторов, макролиды, некоторые цитостатики, антиретровирусные препараты и др. Синтез гликопротеина P кодируется геном ABCB1, который обладает полиморфизмом. Наибольшее клиническое значение имеет полиморфизм 3435C>T, представляющий собой замену цитозинового нуклеотида на тимидиновый в положении 3435. Частота встречаемости данного полиморфизма отличается в различных этнических группах [4, 5]. В исследованиях in vitro было показано, что у людей с TT генотипом наблюдается снижение экспрессии гена ABCB1 в двенадцатиперстной кишке [6], CD56+ лейкоцитах [7, 8], почках [9]. Низкий уровень экспрессии ABCB1 в кишечнике и почках должен приводить к снижению содержания гликопротеина-P в этих органах и, следовательно, к более полному всасыванию и замедленному выведению его субстратов. В результате повышается концентрация последних в плазме крови [5]. Так, в исследовании S. Hoffmeyer и соавт. снижение экспрессии гена ABCB1 у пациентов с TT генотипом сопровождалось увеличение дигоксина в крови [6]. Однако некоторые авторы не обнаружили у людей с TT и CC генотипами различий в экспрессии гена в тонкой кишке [9, 11], костном мозге, плаценте [11], CD56+ и CD34+ лейкоцитах [12, 13]. В то же время T. Nakamura с соавт. [14] при изучении экспрессии гена ABCB1 у 13 здоровых японцев выявили достоверные различия у людей с TT генотипом. Было высказано предположение, что различия во влиянии полиморфизма 3435C > T на экспрессию гена ABCB1 у представителей различных этнических групп можно объяснить дополнительным эффектом продуктов других генов. Исследования, проведенные нами ранее на больных алкоголизмом, показали наличие статистически значимой связи между полиморфизмом гена CYP2D6, активностью данного изофермента и эффективностью и безопасностью галоперидола [15-19], а также было описано влияние активности CYP3A4 на эффективность и безопасность терапии галоперидолом [20-23]. Цель работы. Оценка взаимосвязи полиморфизма гена ABCB1 с профилем эффективности и безопасности галоперидола у пациентов, страдающих патологическим влечением к алкоголю, в период обострения патологического влечения. Задачи исследования: 1. Изучить профиль эффективности и безопасности галоперидола у больных, страдающих алкогольной зависимостью, в период актуализации патологического влечения. 2. Изучить распределение генотипов в популяции больных алкоголизмом по полиморфному маркеру 3435C>T гена ABCB1. 3. Изучить влияние полиморфизма 3435C>T гена ABCB1 на показатели эффективности и безопасности галоперидола. Организация, материалы и методы исследования. В исследовании принимало участие 20 мужчин, страдающих патологическим влечением к алкоголю, находящихся на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ, получающих галоперидол в таблетированной (производитель ООО «Озон») и инъекционной (производитель ЗАО «БРЫНЦАЛОВ-А») формах в период обострения патологического влечения. Критериями включения явились: 1) терапия, включающая галоперидол, длительностью 5 дней; 2) форма введения галоперидола per os и внутримышечно; 3) отсутствие в анамнезе сопутствующего психического заболевания. Критерии исключения: 1) применение в терапии иных антипсихотических препаратов, помимо галоперидола; 2) клиренс креатинина < 50 мл/мин, концентрация креатинина в плазме крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л); 3) масса тела менее 60 кг или превышающая 100 кг; 4) возраст ≥ 75 лет; 5) наличие противопоказаний к применению галоперидола. Проведение генотипирования по выбранному полиморфизму ABCB1 3435C > T (rs1045642) производили с использованием метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-Time PCR). Оценка эффективности галоперидола осуществлялась с помощью международных психометрических шкал (Шкала патологического влечения (The Scale of Pathological Addiction (SoPA)), Шкала тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS)), Шкала тревоги Бека (The Beck Anxiety Inventory (BARS)), Шкала тревоги Кови (Covy Anxiety Scale (CARS)), Шкала самооценки тревоги Цунга (The Zung Self-rating Anxiety Scale (ZARS)), Шкала тревоги Шихана (Sheehan Clinical Anxiety Rating Scale (SARS)), Шкала депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression (HDRS))). Профиль безопасности оценивался с помощью шкал (Шкала оценки побочного действия (UKU Side-Effect Rating Scale (UKU)), Шкала Симпсона-Ангуса для оценки экстрапирамидных побочных эффектов (Simpson-Angus Scale for Extrapyramidal Symptoms (SAS))). Шкалы отражают клиническую картину патологического влечения. Чем выше балл, тем влечение более выражено. Шкалирование пациентов производили за день до начала терапии, включающей галоперидол, и через 5 дней терапии. В работе наблюдали за динамикой изменения клинической картины влечения путем вычисления разницы баллов по шкалам. Чем больше разница в баллах, тем более выраженные изменения в клинической картине, тем выше эффективность терапии. Статистический анализ результатов исследования производился методами непараметрической статистики с помощью пакета прикладных программ STATISTICA v10.0 («StatSoft Inc.», США). При выборе метода брали во внимание нормальность распределения выборок, которую оценивали с помощью W-теста Шапиро-Уилка (Shapiro-Wilk’s W-test). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05 (при статистической мощности > 80%). Для определения различий между группами количественных данных пациентов без полиморфизма 3435C>T гена ABCB1 и с его наличием использовали H-тест Крускалла-Уоллиса (Kruskall-Wallis one-way analysis of variance), учитывающий ненормальный характер распределения данных в выборке и нарастание ошибки при множественном сравнении. Форма представления всех количественных данных в работе - Среднее ± Стандартное отклонение (Mean ± Standart Deviation). Полученные результаты и их обсуждение. Данные анализа психометрических шкал и шкал оценки выраженности нежелательных лекарственных реакций представлены в табл. 1. Таблица 1 Данные психометрических шкал и шкал оценки выраженности НЛР Наименование шкалы Балл до терапии Балл через 5 дней после начала терапии Динамика в баллах SoPA 23,7 ± 2,85 11,4 ± 3,39 12,47 ± 2,1 HARS 40,1 ± 4,15 25,9 ± 4,52 14,86 ± 2,48 BAI 34,4 ± 4,04 13,1 ± 5,41 20,48 ± 3,27 CARS 9,25 ± 1,25 4,75 ± 1,37 4,6 ± 0,66 ZARS 41,1 ± 3,4 18,85 ± 3,96 20,54 ± 2,62 SARS 77,35 ± 3,84 35,25 ± 7,66 40,01 ± 6,18 HDRS 22,2 ± 2,07 10,5 ± 2,35 11,48 ± 1,47 UKU 17,3 ± 4,29 33,6 ± 4,3 -17,12 ± 2,52 SAS 2,6 ± 1,79 14,1 ± 1,29 -11,47 ± 1,66 По результатам генотипирования были получены следующие данные: 1) Количество пациентов, являющихся носителями полиморфизма 3435C>T гена ABCB1, составило 10. 2) Количество пациентов, не являющихся носителями полиморфизма 3435C>T гена ABCB1, составило 10 (из них гетерозигот - 6). H-тест Крускалла-Уоллиса показал наличие статистически значимой разницы между динамикой по семи шкалам у пациентов с нормальным генотипом и у пациентов, у которых в ходе генотипирования был обнаружен полиморфизм 3435C>T (данные представлены в табл. 2). Таблица 2 Данные психометрических шкал и шкал оценки выраженности НЛР Наименование шкалы Пациенты с нормальным генотипом (аллельные варианты CC + TC) Пациенты с (Аллельный вариант TT) p SoPA 11,9 ± 1,73 13,1 ± 2,6 0,037 HARS 14,2 ± 1,99 15,7 ± 2,87 0,022 BARS 19,6 ± 2,72 21,4 ± 3,75 0,023 CARS 4,5 ± 0,71 4,9 ± 0,74 0,123 ZARS 19,3 ± 2,06 22 ± 2,58 0,004 SARS 37,9 ± 4,56 42,2 ± 7,11 0,009 HDRS 10,9 ± 1,2 12 ± 1,56 0,026 UKU -16,3 ± 1,95 -17,9 ± 2,81 0,005 SAS -10,9 ± 1,45 -12 ± 1,94 0,052 В динамике по шкалам CARS и SAS разница также есть, но статистическая значимость в них отсутствует. Графическое отображение результатов H-теста Крускалла-Уоллиса показано на рис. 1. Рис. 1. Результаты H-теста Крускалла-Уоллиса по сравнению динамикой изменения по шкалам: 1 - SoPA, 2 - HARS, 3 - BARS, 4 - CARS, 5 - ZARS, 6 - SARS, 7 - HDRS, 8 - UKU, 9 - SAS, у пациентов с нормальным генотипом и у пациентов с полиморфизмом 3435C>T гена ABCB1. Обозначения: «усы» - среднеквадратичное отклонение (SE), «ящики» - стандартное отклонение (SD) Заключение. Полученные данные демонстрируют наличие статистически значимой связи между генотипом ABCB1 по полиморфному маркеру 3435C>T и профилем эффективности и безопасности терапии галоперидолом при купировании обострения патологического влечения у больных, страдающих алкогольной зависимостью. У пациентов с генотипом TT показатели профиля эффективности терапии с применением галоперидола выше, чем у пациентов с генотипом CC и CT, что, скорее всего, связано с более низкой активностью гликопротеина P у пациентов с таким генотипом, и, как следствие, во-первых, более низкой скоростью выведения галоперидола из организма и более высоким уровнем его концентрации в плазме крови. В то же время данные по шкалам безопасности демонстрируют возрастание частоты возникновения нежелательных лекарственных реакциях и их выраженности у пациентов с генотипом TT, что, вероятно, связано с теми же механизмами, которые оказывают влияние на профиль эффективности. Выводы. В ходе исследования подтверждается наличие взаимосвязи полиморфизма гена ABCB1 с профилем эффективности и безопасности галоперидола у пациентов, страдающих патологическим влечением к алкоголю, в период обострения патологического влечения.

M S Zastrozhin

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

Email: rudnmed@yandex.ru
Moscow, Russia RUDN University; Moscow Research and Practical Centre for Narcology of the Depertament of Public Health

K A Rizhikova

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

Email: rizhikkristi69@gmail.com
Moscow, Russia

K B Mirzaev

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

Email: mirkarbad@mail.ru
Moscow, Russia

Jh A Sozaeva

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

Email: sozaevazhanneta@yandex.ru
Moscow, Russia

E A Grishina

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

Email: grishinaea55@mail.ru
Moscow, Russia

D A Sychev

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

Email: dmitrysychev@gmail.com
Moscow, Russia

L M Savchenko

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

Email: lms1956@mail.ru
Moscow, Russia

Yu Sh Gushina

RUDN University

Email: gushinayusha@yandex.ru
Moscow, Russia

S R Pahomov

Moscow Research and Practical Centre for Narcology of the Depertament of Public Health

Email: pahomovserg11@mail.ru
Moscow, Russia

Views

Abstract - 356

PDF (Russian) - 294

PlumX


Copyright (c) 2017 Застрожин М.С., Рыжикова К.А., Мирзаев К.Б., Созаева Ж.А., Гришина Е.А., Сычев Д.А., Савченко Л.М., Гущина Ю.Ш., Пахомов С.Р.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.